Published online Dec 21, 2023.
https://doi.org/10.4055/jkoa.2023.58.6.476
, M.D., Ph.D.,
and Min-Cheol Park, M.D.
초록
육종(sarcoma)은 간엽(mesenchyme)에서 기원하는 발생율이 낮은 악성 종양으로 종양 세포들의 이질성이 커서 기존 화학요법(chemotherapy)에 대한 반응성이 다양하고 예측하기 어려운 특징이 있다. 이러한 이유로 2000년대 이후 육종 치료에 화학요법의 도입으로 인해 육종 환자들의 생존율이 획기적으로 향상되었으나, 현재의 육종 치료 결과는 20여 년 동안 생존율 향상이 정체되어 있는 한계에 봉착해 있는 상황이다. 분자생물학의 발전에 힘입어 폐암에 대한 게피티닙(gefitinib) 및 엘로티닙(erlotinib), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia) 및 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumors)에 대한 이마티닙(imatinib)과 같은 분자억제기전을 가진 표적치료제제(targeted agent)가 많이 개발되었으며 다양한 암의 치료에 사용되었다. 그중 일부는 좋은 임상 결과를 보이고 있다. 이러한 상황에서 일부 표적치료제제는 육종에 대한 기존 화학요법의 2차 약제 또는 기존 화학요법의 대안으로 육종 치료에 승인 및 시도되고 있다. 이는 향후 육종 환자들의 생존율 향상을 도모할 수 있는 새로운 육종 치료법으로 기대되고 있다. 현재 이용되고 있는 육종에 대한 대표적인 분자억제기전으로는 혈관신생억제(inhibition of angiogenesis), 면역치료(immunotherapy), 신경영양성 티로신 수용체 키나아제(neurotrophic tyrosine receptor kinase) 억제 등이 있다. 이에 본 종설에서는 이러한 표적치료제제의 분자억제기전을 요약하고 육종 치료에서의 적용 및 임상 결과에 대해 논의하여 현재 육종 치료에서 표적치료(target therapy)의 현황을 고찰하고자 한다.
Abstract
Sarcomas are rare malignancies of mesenchymal origin tumors, with a large heterogeneity of tumor cells, resulting in a variable and unpredictable response to conventional chemotherapy. For this reason, the introduction of chemotherapy to treat sarcomas since the 2000s has improved the survival rate dramatically, but the improvement in the survival rate is currently stagnant. Many targeted agents with molecular inhibitory mechanisms have been used to treat various cancers with favorable outcomes. Examples include gefitinib and erlotinib for lung cancer and imatinib for chronic myeloid leukemia and gastrointestinal stromal tumors. Under these circumstances, some targeted agents have been approved for treating of sarcomas as second-line agents or alternatives to conventional chemotherapy for sarcomas. Representative molecular inhibitory mechanisms applied for sarcoma treatment include the inhibition of angiogenesis, immunotherapy, and inhibition of neurotrophic tyrosine receptor kinase. This review summarizes the molecular mechanisms of action of these targeted agents and discuss their application and clinical outcomes in sarcoma treatment, which is expected to help improve the survival rate of sarcoma patients.
서론
육종(sarcoma)은 간엽(mesenchyme)에서 기원하는 악성 종양으로 전체 성인 암의 1%–2%를 차지하는 희귀 암이지만1) 치료 성적은 다른 암종(carcinoma)들에 비해 매우 낮다. 전체 육종의 낮은 발생율에 더불어 육종은 조직학적 특성에 따라 복잡하게 분류된다. 2020년 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 분류에 따르면 70개 이상의 병명으로 분류된다. 이런 육종의 조직학적 이질성과 함께 육종 치료를 어렵게 만드는 원인은 원격전이(distant metastasis)를 잘하는 육종의 생물학적 특성이다. 육종에서 원격전이 발생율은 약 30%–35% 정도로 보고되고 있으며 원격전이의 발생은 나쁜 예후(prognosis)로 직결된다. 실제로 골육종(osteosarcoma)의 치료 성적을 살펴보면 절단(amputation)을 통해 육종을 국소적으로 완벽하게 제거하여도 치료 성적의 향상으로 이어 지지 않았으나, 2000년대 이후 화학요법(chemotherapy)이 육종 치료에 도입된 이후 원격전이 발생의 감소로 인한 육종 치료 성적이 비약적으로 향상되었고 수술 방법으로 사지구제술(limb salvage surgery) 시행이 가능하게 되었다. 하지만 육종의 다양한 조직학적 이질성과 아드리아마이신(Doxorubicin, Adriamycin®), 시스플라틴(Cisplatin, Cisplan®), 이포스파미드(Isofamide, Holoxan®), 카보플라틴(Carboplatin, Carboplatin®, Paraplatin®), 에토포시드(Etoposide, Vepesid®) 등의 항암제 외에는 육종에 효과적인 약제가 없어 현재의 육종 치료 결과는 20여 년 동안 육종 환자들의 생존율 향상이 정체되어 있는 한계에 봉착해 있는 상황이다.
분자생물학, 세포생물학 등의 발전으로 발암(oncogenesis)을 유도하는 종양유전자(oncogene), 유전자 돌연변이(mutation), 세포주기(cell cycle), 신호전달경로(signaling pathway), 종양억제유전자(tumor suppressor gene) 등에 대한 분자기전(molecular mechanism)에 대한 지식이 축적됨에 따라 상기 과정들에 대한 선택적 억제(inhibition) 또는 활성화(activation) 작용을 이용하는 표적치료(targeted therapy)가 화학요법의 새로운 전략으로 대두되었다.1, 2) 실제로 폐암 치료에서 게피티니닙(Gefitinib, Iressa®) 및 엘로티닙(Erlotinib, Tarceva®)과, 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia) 및 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumors) 치료에서 이마티닙(Imatinib, Gleevec®/Glivec®)은 우수한 임상 성적을 보이고 있다.
이런 상황에서 일부 표적치료제제(targeted agent)는 육종에 대한 기존 화학요법의 2차 약제 또는 기존 화학요법의 대안으로 육종 치료에 시도되고 있다. 뼈 육종(bone sarcoma)의 경우 가장 발생율이 높은 골육종(osteosarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma)이 기존 화학요법에 대한 치료 반응이 좋은 반면, 연부조직육종(soft tissue sarcoma)의 경우는 유잉 육종, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 활막육종(synovial sarcoma) 외에는 기존 화학요법에 대한 치료 반응이 좋지 않다. 따라서 육종에서의 표적치료 시도는 주로 전이성 육종(metastatic sarcoma), 연부조직육종, 수술이 불가능한 육종 등에서 주로 시도되고 있다. 현재 육종에 대해 시도되고 있는 대표적인 표적치료로는 혈관신생 억제(inhibition of angiogenesis),3) 면역치료(immunotherapy),4, 5) 신경영양성 티로신 수용체 키나아제(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)6, 7) 억제 등이 있다. 본 종설에서는 상기 표적치료의 분자억제기전을 요약하고 육종 치료에서의 적용 및 임상 결과에 대해 논의하고자 한다. 본 종설에서 사용된 유전자 약어들과 표적치료제제들에 대한 약물 정보를 각각 Table 1, 2에 일괄 정리하였다. 성분명이 -닙 접미사로 끝나는 표적치료제제는 성상이 저분자 화합물로서 경구 투여가 가능하고, -맙 접미사로 끝나는 표적치료제제는 성상이 단일클론항체(monoclonal antibody)로서 정맥주사로 투여한다.
Table 1
Abbreviations of the Genes Used in This Study
Table 2
Targeted Agents for Soft Tissue Sarcoma
본론
1. 혈관신생억제(inhibition of angiogenesis)
종양이 지속적인 성장을 유지하기 위해서는 산소 및 영양분 공급을 위한 안정적인 혈류 공급이 필수적이며 이를 위해 종양은 스스로 종양 주변에 혈관 신생을 촉진한다. 이에 혈관신생 신호전달경로는 종양생물학 분야에서 많은 연구 결과가 축적된 분야이며 표적치료의 대상으로 이용되고 있다. 현재 신장암(renal cell carcinoma), 대장암(colorectal cancer)에서는 표적치료제제 단독 또는 기존 화학요법과 조합하여 치료에 이용되는 수준에 이르렀다.
혈관 신생을 유도하는 세포외 신호(extracellular signal)는 platelet derived growth factor, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)가 대표적이다. 혈소판유래성장인자 수용체(platelet derived growth factor receptor, PDGFR)와 혈관내피성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)는 순차적으로 Src, phosphatidylinositol 3-kinase, protein tyrosine kinase 2를 활성화시켜 세포 이동(cell migration)을 일으키며, KIT proto-oncogene, receptor tyrosine kinase (C-KIT)는 resistance to audiogenic seizures 신호전달경로를 활성화시켜 세포 증식(cell proliferation)을 유도한다. 이 과정에서 파조파닙(Pazopanib, Votrient®), 다사티닙(Dasatinib, Sprycel®)은 혈소판유래성장인자 수용체와 혈관내피성장인자 수용체 경로를 억제하고 베바시주맙(Bevacizumab, Avastin®)은 혈관내피성장인자에 대한 격절형성제(sequestering agent)로 작용하여 세포 이동을 억제한다. 반면 수니티닙(Sunitinib, Sutent®), 소라페닙(Sorafenib, Nexavar®) 등은 혈소판유래성장인자 수용체, 혈관내피성장인자 수용체, C-KIT를 억제하여 세포 이동과 세포 증식을 모두 억제한다(Fig. 1).
Figure 1
Schematic diagram of the angiogenesis pathways and blocking mechanisms by target inhibitors. Pazopanib and Dasatinib block PDGF and VEGF signaling pathways. Bevacizumab sequesters VEGF, resulting in blocking the VEGF signaling pathway. Sorafenib and Sunitinib block VEGF and C-KIT signaling pathways. PDGF, platelet derived growth factor receptor; PDGFR, platelet derived growth factor receptor; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor; C-KIT, KIT proto-oncogene, receptor tyrosine kinase; Src, SRC proto-oncogene, non-receptor tyrosine kinase; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; FAK, protein tyrosine kinase 2; SHC, SHC adaptor protein; Grb2, growth factor receptor bound protein 2; RAS, resistance to audiogenic seizures; RAF, raf proto-oncogene, serine/threonine kinase; MEK, MAP kinase-ERK kinase; ERK, extracellular regulated MAP kinase.
전이성 육종에서 파조파닙은 유의미한 전체생존(overall survival)의 향상을 보이지는 못했으나 4–5개월의 무진행생존(progression free survival, PFS) 기간을 보였다.8, 9) 파조파닙과 연관된 가장 흔한 이상사례(adverse event)는 피로감, 설사, 오심, 체중 감소였다. 수니티닙은 9명의 전이성 포상연부육종(alveolar soft part sarcoma) 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 5명에서 부분관해(partial response), 3명에서 안정병변(stable disease) 상태를 보였으며 중위 무진행생존은 17개월이었다.10) 소라페니브는 재발성 데스모이드종양(desmoid tumor)에 대해 81%의 2년 무진행생존을 보였다.11)
2. 면역치료(immunotherapy)
면역체계는 종양의 발생, 증식, 침습, 전이과정에 중요한 역할을 한다. 종양에 대한 면역감시(immune surveillance)는 세포 독성 T-세포(cytotoxic T-cell) 활성화를 통해 이루어진다. 바이러스 감염 세포와 마찬가지로 종양 세포도 항원제시 세포(antigen-presenting cell)를 통해 항원 공정(antigen processing)하여 만들어진 종양연관 항원(tumor associated antigen)을 주조직성 복합체(major histocompatibility complex)와 결합한 상태로 항원제시 세포 표면으로 제시하여 T-세포 표면의 T-세포 수용체(T-cell receptor)와 결합하여 T-세포를 활성화시킨다. 이 과정에서 항원제시 세포 표면의 B7 분자는 T-세포 표면의 CD28과 결합하여 T-세포를 활성화시키는 반면, Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4)와 결합해서는 T-세포를 억제시키면서 T-세포 활성화에서 길항작용(antagonism) 역할을 한다. 이와는 별도로 종양 세포 표면의 Programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1)은 T-세포 표면의 programmed cell death 1 (PD-1)과 결합하여 T-세포의 활성화를 억제시킨다(Fig. 2A). PD-L1은 다양한 종류의 연부조직육종에서 발현되며 부정적 예후인자로 입증되었고 이는 육종에 대한 면역치료의 이론적 근거를 제시한다.12)
Figure 2
Schematic diagrams of immunotherapy. (A) Mechanism of action through which tumor cells escape immune surveillance by promoting programmed cell death (checkpoint activation). PD-L1 on tumor cells activates PD-1 on CD4+ helper T-cells, resulting in programmed cell death of the T-cell. (B) Mechanisms of action of monoclonal antibodies that inhibit immune escape of tumor cells. Nivolumab and Pembrolizumab sequester PD-1 from CD4+ helper T-cells, while Atezolizumab, Avelumab, and Durvalumab sequester PD-L1 from tumor cells, leading to activation of CD4+ helper T-cell in a manner specific to PD-1 pathway. On the other hand, Ipilimumab activates CD4+ helper T-cells by inhibiting CTLA-4, a negative regulator of T-cell activation. APC, antigen-presenting cell; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T cell receptor; CD, cluster of differentiation; CTLA-4, Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4; PD-1, programmed cell death 1; PD-L1, programmed cell death 1 ligand 1; TAA, tumor-associated antigen.
상기 과정에서 이필리무맙(Ipilimumab, Yervoy®)은 T-세포의 CTLA-4를 격절형성(sequestering)하여 T-세포를 활성화시킨다. 반면 니볼루맙(Nivolumab, Opdivo®)과 펨브로리주맙(Pembrolizumab, Keytruda®)은 T-세포의 PD-1을 격절형성하고, 아테졸리주맙(Atezolizumab, Tecentriq®), 아베루맙(Avelumab, Bavencio®), 더발루맙(Durvalumab, Imfinzi®)은 종양세포의 PD-L1을 격절형성하여 PD-1/PD-L1 결합을 방해하고 종양세포에 의한 T-세포 억제를 억제함으로써 결과적으로 T-세포를 활성화시킨다(Fig. 2B).
이필리무맙은 17명의 육종 환자에 대한 2차 약제 치료로 시도되어 3명에서만 안정 병변 상태를 보이는 저조한 성적과13) 6명의 환자에게 시도되어 6명 모두에서 부분관해를 보이는 양호한 성적이14) 상반되게 보고되었다. PD-1 격절형성제들의 치료 성적을 살펴보면 니볼루맙의 경우 부분관해는 10% 이하, 안정병변은 30%–40% 정도로 보고되고 있다.15, 16, 17) 펨브로리주맙은 1%의 완전관해(complete response)와 10%의 부분관해가 보고되었다.18) 반면에 PD-1 격절형성제와 달리 PD-L1 격절형성제들의 육종 치료 적용 시도는 아직까지 많은 결과가 보고되고 있지 않다. PD-1 격절형성제 단독 요법 외에 PD-1 격절형성제와 다른 표적치료제제와의 조합 요법(combination therapy)도 육종 치료에서 시도되고 있으나 니볼루맙과 파조파닙의 조합 요법은 10%의 부분관해,17) 니볼루맙과 수니티닙의 조합 요법은 48%의 6개월 무진행생존19) 기간을 보였다. 이는 아직까지는 상기 조합 요법이 PD-1 격절형성제 단독 요법에 비해 상승작용(synergy)을 유도해내지 못하는 것을 의미한다.
3. 신경영양성 티로신 수용체 키나아제(neurotrophic tyrosine receptor kinase) 억제
신경영양성 티로신 수용체 키나아제(neurotrophic tyrosine receptor kinase) 억제 기전을 이해하기 위해서는 암종(carcinoma)과 육종에서 발암 과정을 일으키는 유전적 변이의 차이를 이해할 필요가 있다. 폐암 치료에 널리 사용되는 대표적인 표적 치료제제인 게피티닙, 엘로티닙 등은 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)를 억제하여 항암작용을 실현한다. 하지만 표피성장인자 수용체의 점 돌연변이(point mutation)가 잘 일어나고 이는 상기 약제들에 대한 내성을 일으킨다(Fig. 3A). 이와 같이 암종에서 발암과정과 관련된 주된 유전적 변이는 점 돌연변이이다. 반면에 육종에서 발암 과정에 발생하는 핵심적인 유전적 변이는 융합 유전자(fusion gene) 형성이다. 만성 골수성 백혈병과 위장관 간질 종양 치료에서 표준 치료로 자리잡은 이마티닙은 BCL-ABL1 융합 단백질(fusion protein)을 억제하여 우수한 항암 효과를 나타내고 있다(Fig. 3B). 이처럼 융합 단백질을 표적으로 삼게 되면 정상 세포에서는 융합 단백질이 존재하지 않으므로 종양 세포에만 특이적인 억제 효과를 보이게 된다. 표피성장인자 수용체의 경우는 정상 세포에서도 존재하기 때문에 종양 세포와 더불어 정상 세포에서도 억제 효과를 나타나게 된다. 실제로 게피티닙의 가장 흔한 이상사례는 피부 병변이다. 또한 융합 단백질 억제제는 약제 내성 발생의 빈도도 매우 낮은 장점이 있다.
Figure 3
Schematic diagrams of NTRK fusion and blocking mechanisms by target inhibitors. (A) Epidermal growth factor pathway for cell proliferation, mechanism of action of target agents that block EGFR, and their acquired resistance mechanisms (point mutation) in lung cancer. (B) Formation of BCL-Able fusion gene (Philadelphia chromosome) and inhibition by imatinib in chronic myeloid leukemia and gastrointestinal stromal tumor. (C) Formation of NTRK fusion genes that can transduce the amplified signal to activate downstream in response to various signals not specific to normal TRK. EGFR, epidermal growth factor receptor; TKD, tyrosine kinase domain; RAS, resistance to audiogenic seizures; ABL1, ABL proto-oncogene 1, non-receptor tyrosine kinase; BCR, BCR activator of RhoGEF and GTPase; BCL, B cell lymphoma; TRK, tropomyosin receptor kinase; NTRK, neurotrophic tyrosine receptor kinase.
신경영양성 티로신 수용체 키나아제는 상기 장점을 잘 살릴 수 있는 융합 단백질 억제제이다. 정상 티로신 수용체 키나아제는 신경영양성 트로포미오신(neurotrophic tropomyosin)에만 반응하는 수용체로 작용하여 신호전달경로를 활성화한다(Fig. 3C). 티로신 수용체 키나아제의 키나아제 결합부위(kinase domain)가 다른 리간드(ligand)에 반응할 수 있는 수용체들과 융합 단백질을 형성함으로써 신경영양성 트로포미오신 외에 다양한 세포 외 자극에 대해 증폭된 신호전달경로를 활성화할 수 있게 된다. 신경영양성 티로신 수용체 키나아제 억제제들은 이마티닙이 BCL-ABL1 융합 단백질을 억제하듯이 다양한 신경영양성 티로신 수용체 키나아제 융합 단백질의 증폭된 활성을 억제한다(Fig. 3C).
라토트렉닙(Larotrectinib, Vitrakvi®)의 전체 반응률(overall response rate)은 80%였으며 세부적으로는 부분관해 64%, 완전관해 16%, 안정생존 9%였다. 투약 6개월에 83%의 환자에서 라토트렉닙에 대한 반응이 나타났으며 무진행생존 기간은 투약 12개월에 55%였다.20) 흔히 발생하는 이상사례는 피로감, 구토, 오심이었다. 상기 결과는 육종만을 대상한 결과가 아닌 전체 암종, 육종 중 55개의 다양한 암 환자를 대상으로 얻은 결과로 신경영양성 티로신 수용체 키나아제 억제제의 육종 치료 효과에 대한 충분한 정보를 제공하지는 못하지만 55예 중 가장 반응이 좋았던 증례로 영아 섬유육종(infantile fibrosarcoma) 두 예를 제시하고 있어 새로운 육종 치료제로서 기대감을 갖게 한다. 이와 함께 신경영양성 티로신 수용체 키나아제 억제제에 놀라운 반응을 보였던 치료 증례를 소개한다. 29세 여자 환자로 신경섬유종증에서 기원한 악성 말초 신경초 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor) 환자이다(Fig. 4A). 원발 부위인 좌측 대퇴부 궁둥신경의(sciatic nerve) 악성 말초신경초종양은 수술 후 재발 없이 유지되었으나 수술 후 15개월에 폐전이가 발생하였다. 아드리아마이신-이소파마이드 화학요법을 2회 시행하였고, 37cGy 용량으로 방사선 치료를 시행하였으나 점차 악화되었다(Fig. 4A). 라토트렉닙 투여 3개월 후 완전완화(complete remission) 소견을 보였다(Fig. 4A). 두번째 예는 생후 2개월 남 영아로 좌 하지에 영아 섬유육종이 발생하였다(Fig. 4B). 종양의 크기가 너무 커서 전방/후방 구획(anterior/posterior compartment) 모두를 침범하고 있고, 전/후 전강동맥(anterior/posterior tibia artery) 모두 둘러싸고 있어 사지구제술(limb salvage surgery) 시도가 어려워 보인다(Fig. 4B). 라토트렉닙 투여 3개월 후 종양 크기가 급격히 작아져서 사지구제술을 시행하였으며 수술 후 병리보고에서 절제된 병변에서 살아있는 섬유육종 세포는 없었다(Fig. 4B).
Figure 4
Dramatic responses to neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) inhibitor in sarcoma. (A) A 29-years-old female with refractory pulmonary metastatic malignant peripheral nerve sheath tumor unresponsive to two cycles of Adriamycin-Ifosfamide chemotherapy and 37cGy radiotherapy showed complete remission after three months of NTRK inhibitor. (B) A two-month-old male had a huge infantile fibrosarcoma occupying the anterior and posterior compartments of the left lower extremity, that required amputation. Dramatic size reduction to the extent that limb salvage surgery is possible after three months of NTRK inhibitor.
결론 및 고찰
지난 20여 년간 정체된 육종의 치료 성적 향상을 위해 새로운 치료법을 찾는 것이 필수적이다. 이에 부합되게 표적치료가 새로운 대안으로 빠르게 육종 치료에 적용되고 있으며 새로운 대안으로 기대받고 있다. 하지만 아직 표적치료제제 단독 사용만으로는 만족스러운 결과를 얻지 못해 기존 항암요법을 대체하기보다는 병용하거나 2차 약제로 사용되는 것이 현실이다.
육종은 암종에 비해 발생율이 낮고 종양의 조직학적 다양성이 높아 축적된 연구 결과들이 암종 연구 결과들에 비해 적은 것이 사실이다. 이런 이유로 현재 육종에 사용되는 항암제와 표적치료 제제들의 대부분은 육종을 대상으로 개발되었다기보다는 암종을 대상으로 개발된 것을 육종에 적용해 보아 좋은 결과를 보이는 것들을 치료에 선택한 것들이다. 이것이 지난 20여 년간 육종의 치료 성적이 정체된 본질적인 이유라 할 수 있다.
육종 발암 유전변이의 핵심인 융합 유전자를 대상으로 하는 이마티닙이 위장관 간질 종양에서 좋은 결과를 보이고 신경영양성 티로신 수용체 키나아제 억제제가 암종에서 보다 좋은 반응을 보이는 것은 앞으로의 새로운 육종 치료제 개발의 방향성을 확실하게 제시하고 있다. 현재 차세대 염기서열 분석(next generation sequencing)이 활발하게 이뤄짐에 따라 발암 유전변이에 대한 결과가 급속도로 축적되고 있고 이로 인한 새로운 발암 융합 유전자들의 발견이 기대된다. 이는 육종 특이적인 항암기전의 대상으로 새로운 육종 치료제 개발로 이어져 육종 치료 성적 향상에 기여할 것으로 기대된다.
CONFLICTS OF INTEREST:The authors have nothing to disclose.
References
-
Tawbi HA, Burgess M, Bolejack V, et al. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18:1493–1501.Erratum in: Lancet Oncol. 2017;18:e711. Erratum in: Lancet Oncol. 2018;19:e8.
-
MeSH Terms
Figures
1 / 4
Tables
1 / 2
