Diskusjon
I studieperioden registrerte Kreftregisteret 388 nye tilfeller av kronisk lymfatisk leukemi, noe som tilsvarer en aldersjustert insidens på 3,8/100 000/år. Dette samsvarer godt med en nyere amerikansk undersøkelse, der man angir en aldersjustert insidens på 3,83/100 000/år, med en klar mannsdominans (15), men er noe lavere enn i tidligere publiserte nordiske materialer, som kunne tyde på en insidens på 4/100 000/år (16, 17).
Hovedmålsettingen med studien var å kartlegge utbredelsen av biologiske markører med prognostisk utsagnskraft i et uselektert materiale, og legene ble oppfordret til å gjennomføre de aktuelle undersøkelsene hos alle nydiagnostiserte. Dette ble gjort, om enn ikke fullstendig, hos de inkluderte. Disse var vesentlig yngre enn de som ikke ble inkludert (median 65 år versus 73 år). De aktuelle undersøkelsene er ganske ressurs- og kostnadskrevende. Det er derfor nærliggende å tro at legene har unnlatt å foreta disse undersøkelsene hos de eldste fordi resultatet ikke ville ha konsekvenser for valg av behandling.
Mangelfull inklusjon av overveiende eldre pasienter har liten betydning for våre beregninger av den relative fordelingen av prognostiske faktorer i pasientpopulasjonen fordi disse faktorene ikke viser ulik fordeling i ulike aldersgrupper. Derimot er det en klar kjønnsforskjell – høyrisikofaktorer ses hyppigere hos menn enn hos kvinner (4) – (6). Vår studie må likevel kunne sies å være populasjonsbasert og representativ, men den er ikke uselektert. Seleksjonen synes i stor grad å ligge hos legene fordi noen geografiske områder ikke er representert i studien i tråd med en tidligere studie (1). Beregningene av insidens og kjønnsfordeling var basert på lovpålagte meldinger til Kreftregisteret og ble derfor gjort i et uselektert materiale.
I de første studiene som beskrev det foretrukne VH-genets mutasjonsstatus ved kronisk lymfatisk leukemi, var det tilnærmet lik fordeling av pasienter med mutert og pasienter med umutert VH-gen (4, 5). Vi fant, derimot, at 69 % av pasientene hadde mutert VH-gen og 31 % umutert. Dette samsvarer med nylig publiserte populasjonsbaserte studier fra Europa og USA (18, 19), noe som skulle tilsi at vår studie er representativ. De første rapportene kom fra spesialiserte sykehusavdelinger, mens vår studie og de nyere internasjonale studiene er populasjonsbaserte og dermed favner en pasientpopulasjon som i større grad inkluderer dem med indolent sykdom, hvor vi ville forvente at kronisk lymfatisk leukemi med mutert VH-gen dominerer.
Allerede i 1988 beskrev Kipps og medarbeidere at KLL-celler benyttet et begrenset repertoar av VH-gener (20). Disse observasjonene er bekreftet i flere studier, og en metaanalyse viser at de foretrukne VH-genfamiliene ved kronisk lymfatisk leukemi skiller seg fra repertoaret hos normale B-lymfocytter (21, 22). Vår studie føyer seg inn i rekken.
Kronisk lymfatisk leukemi hvor begge IgH-gener er rearrangert er velkjent. Det benevnes biallelisk kronisk lymfatisk leukemi, til forskjell fra biklonal kronisk lymfatisk leukemi, hvor to ulike KLL-kloner forekommer side om side (23, 24). Hvor hyppig biallelisk kronisk lymfatisk leukemi er, har ikke vært omtalt tidligere. I vårt materiale hadde 9 % av pasientene biallelisk kronisk lymfatisk leukemi, og ett eller begge de foretrukne VH-genene var umutert hos flertallet (61 %).
Vi fant, i likhet med andre, at KLL-cellene hos en drøy firedel av pasientene uttrykte CD38 på celleoverflaten (19). CD38-positiv kronisk lymfatisk leukemi benyttet som oftest et umutert VH-gen (58 %), men CD38-ekspresjonen kan på ingen måte benyttes som surrogatmarkør for VH-genets mutasjonsstatus (7).
I sykehusmaterialer er det rapportert at ca. 80 % av pasientene har genetiske aberrasjoner i KLL-cellene når de blir undersøkt for del(13q14), del(11q22), del(17p13) eller trisomi 12 ved hjelp av FISH-analyse, mens ca. 20 % ikke har cytogenetiske avvik (6). I vårt materiale er andelen uten cytogenetiske aberrasjoner noe høyere (33 %), men den innbyrdes fordelingen av de ulike cytogenetiske aberrasjonene er slik som rapportert av andre (tab 2). Hos 12 % av pasientene fant vi flere cytogenetiske aberrasjoner. Andre har vist at prognosen hos disse pasientene bestemmes av den aberrasjonen som er assosiert med dårligst prognose (6).
Det kan være flere forklaringer på den noe høyere andelen uten cytogenetiske aberrasjoner i vårt materiale. Metodologisk forhold som resulterte i at avvik ikke ble oppdaget, er én mulighet, men hvis dette skulle være forklaringen, ville vi forventet avvik også i den innbyrdes fordelingen av cytogenetiske aberrasjoner i forhold til andre materialer. De aktuelle cytogenetiske avvikene regnes ikke som primære patogenetiske hendelser ved kronisk lymfatisk leukemi, de kommer til underveis. Det er derfor nærliggende å forvente en høyere andel pasienter uten cytogenetiske aberrasjoner i et populasjonsbasert materiale enn i materialer fra spesialavdelinger. En begrensning ved vårt materiale er at cytogenetisk undersøkelse ble utført hos en relativt lav andel av pasientene (48 %).
De biologiske markørene har stor prognostisk utsagnskraft, og de kan være til stor hjelp ved informasjon til den enkelte pasient om prognosen. Dette er spesielt viktig fordi hoveddelen av pasientene blir diagnostisert i en asymptomatisk fase av sykdommen da behandling ikke er indisert. Foreløpig er det ikke aktuelt å velge behandling på basis av biologiske markører – med ett unntak: Ved kronisk lymfatisk leukemi karakterisert ved del(17p13) er det enighet om at pasientene bør få behandling som er uavhengig av p53-signalveien (genet TP53 ligger i kromosombånd 17p13) for å være effektiv (25). Immunkjemoterapi (rituximab, fludarabin og cyklofosfamid) anses i dag som den beste førstelinjebehandlingen ved kronisk lymfatisk leukemi for dem som tåler aggressiv terapi (70 år eller yngre og ingen komorbiditet). Effekten av immunkjemoterapi er spesielt god ved umutert VH-gen, del(13q14) og del(11q23) (26).