서 론
신장 경색은 신장동맥의 갑작스러운 혈류 장애로 나타나는 질환으로 대부분 심인성 색전, 신동맥 손상, 응고장애에서 기인한다. 엘러스-단로스 증후군은 피부의 취약성, 과신전성, 관절의 과운동성, 자주 멍이 드는 것을 특징으로 하는 유전성 결체조직 질환이다[1]. 13가지의 아형 중 혈관형 엘러스 단로스 증후군은 COL3A1 유전자의 돌연변이에 의한 매우 드문 유전적 질환으로, 동맥류, 동맥 박리 및 파열, 장 파열, 혈흉 등과 같은 출혈성 합병증으로 사망하게 된다[2,3]. 대부분 혈관이 취약하기 때문에 합병증의 주증상이 출혈이지만, 저자들은 혈전을 동반한 신장 경색을 통해 혈관형 엘러스-단로스 증후군 1예를 경험하며 진단하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 28세 남자
주 소: 좌측 옆구리 통증
과거력 및 현병력: 수년 전 하지정맥류 수술을 받았고, 내원 1년 전 경동맥-해면정맥동루(carotid-cavernous fistular)로 경동맥 색전술(transarterial embolization)을 받았던 과거력이 있는 환자로, 좌측 옆구리 통증을 주소로 내원하였다. 내원 1개월 전, 좌측 옆구리 통증으로 타원에서 시행한 computed tomography (CT)에서 신장 경색을 진단받아 헤파린요법(heparinization)을 받았으나 이후에도 복통 악화, 복부팽만감, 헤모글로빈 저하 등을 보여 CT를 재시행 하였고 복강 내 출혈, 다발성 혈관기형을 발견하여 수혈 및 지혈제 투약으로 호전되었다. 하지만, 좌측 옆구리 통증이 지속되어 서울아산병원에 내원, 다시 시행한 CT에서 좌측 신장동맥의 혈전과 박리를 동반한 신장 경색 소견을 보여 추가 검사를 위해 입원하였다.
가족력: 아버지는 당뇨, 딸은 지방산대사이상 질환이 있었고, 누나는 특이 소견은 없었다.
사회력: 특이 소견은 없었다.
신체 검사 소견: 입원 당시 혈압 113/72 mmHg, 맥박 120회/분, 호흡수 16 회/분, 체온 37.2℃, 의식은 명료하였고, 급성 병색을 띄었다. 흉부 및 심장 청진에서 특이 소견이 없었고, 복부 촉진에서도 특이 소견은 없었으나 좌측 늑골척추각 압통이 있었다. 피부 및 근골격계 검사에서 가슴 부위 피부는 얇고 투명하여 혈관이 비쳤으며(Fig. 1), 복부와 하지의 멍, 피부의 과도한 신축성이 보였다. 관절의 불안정성을 확인하기 위한 베이턴 검사에서 손가락 관절의 과운동성 소견을 보였다(Fig. 2).
검사실 소견: 내원 당시 혈액 검사에서 백혈구 8,300/mm3, 혈색소 12.2 g/dL, 혈소판 363,000/mm3였으며, 혈청 화학 검사에서 혈중요소질소 16 mg/dL, 크레아티닌 1.26 mg/dL로 확인되었다. 아스파테이트아미노전이효소 36 IU/L, 알라닌아미노전이 효소 47 IU/L, 알칼리인산분해효소 36 IU/L로 정상 범위였고, C-반응단백 7.72 mg/dL로 증가되어 있었다. 총콜레스테롤 165 mg/dL, 혈액응고 검사에서 프로트롬빈 시간(prothrombin time) 86.9%, international normalized ratio 1.07, 활성화부분트롬보플라스틴시간(activated partial thromboplastin time) 28.3초로 확인되었다. 항인지질항체증후군 감별을 위해 시행한 항베타 2 당단백 1 항체, 항카디오리핀 항체, 루푸스 항응고인자 검사는 모두 음성이었다. 소변 검사에서는 알부민 약양성(trace), 잠혈 음성(-) 이외 특이 소견은 없었다. COL3A1 유전자 검사에서 염기서열 분석 결과, COL3A1 유전자의 exon13-intron13 boundary에서 C.915+5G>C 변이를 이형접합자로 보여 COL3A1 유전자 변이에 의한 엘러스-단로스 증후군으로 진단하였다.
영상 소견: 단순 흉부 X선 검사에서 우측 늑골횡격막각의 무디어짐(costophrenic angle blunting) 소견으로 편측 흉수가 확인되었다. 대동맥류 확인을 위한 복부 CT에서 좌측 신장 동맥의 혈전과 박리를 동반한 신장 경색 소견(Fig. 3), 현성출혈을 동반하지 않은 다량의 복강 내 출혈 소견, 좌측 간동맥의 동맥류, 비장동맥의 동맥류가 확인되었다. 뇌 자기공명영상 검사에서 경동맥팽대(carotid bulb)로부터 근위 내경동맥에 걸쳐 방추형으로 팽대되어 있는 소견이 있어 혈관형 엘러스-단로스 증후군의 침범이 의심되었다. 심초음파 검사에서는 특이 소견이 없었다.
임상 경과 및 치료: 환자는 어렸을 때부터 손가락 관절의 가동 범위가 넓었고 쉽게 멍이 드는 체질이었다고 하며, 젊은 나이에 하지정맥류 수술을 했던 과거력이 있었다. 내원 1개월 전 좌측 신장 경색에 대한 치료 중 복강 내 출혈, 다발성 혈관 기형으로 유전자 검사 결과 혈관형 엘러스-단로스 증후군을 진단받았다. 입원 2일째 우측 흉수에 대하여 흉수 천자를 시행하였고 자발적 혈흉이 확인되어 지혈제 및 보존적 치료를 병행하였다. 기저에 고혈압은 없었으나 혈관형 엘러스-단로스 증후군에서 선택적 베타 1 차단제가 동맥 파열 또는 박리의 발생률을 감소시킨다는 연구에 기반하여 선택적 베타 1 차단제의 복용을 시작하였으며, 쉽게 멍이 드는 증상이 있어 비타민 C 제제 복용을 시작하였다. 또한, 유전 상담과 함께 격렬한 운동을 지양하도록 생활습관의 교정을 교육한 후 퇴원하였다. 내원 6개월 후, 환자는 재입원하여 비장동맥의 동맥류에 대하여 색전술을 시행하였고 현재 외래에서 추적 관찰 중이다.
고 찰
엘러스-단로스 증후군의 유병률은 1/5,000이지만, 혈관형 엘러스-단로스 증후군은 1/100,000로, 취약한 혈관으로 인해 출혈이 흔한 것으로 알려져 있다. 본 증례는 동맥경화 등의 위험 인자가 없어 보이는 젊은 남성이 신동맥 박리 및 혈전성 신장 경색으로 입원 치료하던 중, 다발성 혈관 기형, 복강내 출혈 및 혈흉, 결체조직의 이상 증상 등으로 유전자 검사를 실시하여 혈관형 엘러스-단로스 증후군을 진단받은 경우이다. 신장 경색은 엘러스-단로스 증후군의 0.004-0.007%로 추정되는 매우 드문 증상이다. 이전에 신장 경색 없이 자발성 신장동맥 박리를 동반한 엘러스-단로스 증후군 환자들은 보고되었으나, 신장 경색이 동반된 증례는 국내 처음으로, 본 증례와 같은 다양한 증상이 동반된 경우, 신장 경색의 감별 진단에 엘러스-단로스 증후군도 고려해야 함을 시사한다는 데 의의가 있다고 하겠다.
엘러스-단로스 증후군은 임상적 특징과 관련 유전자에 따라 13가지 아형으로 분류하고 있다(Table 1). 그중 혈관형 엘러스-단로스 증후군은 5개의 주 진단과 12개의 부진단을 통해 임상적 특징과 함께 분자 유전학적으로 COL3A1 유전자의 변이가 확인된 경우 진단할 수 있다(Table 2) [4]. 혈관 합병증은 해부학적으로 어느 곳에나 발생할 수 있고, 대개 대형-중형 크기의 동맥을 침범하는 경향이 있으며, 척추동맥이나 내-외 경동맥, 두개내 혈관(경동맥-해면정맥동루)을 침범하는 것이 전형적이다[5].
본 증례의 경우, 경동맥-해면정맥동루(carotid-cavernous fistular)로 치료받은 과거력, 쉽게 멍이 드는 체질, 투명한 피부 밑에 비치는 혈관, 소관절의 과운동성, 30세 이전에 조기 발병한 하지정맥류와 함께 COL3A1 유전자 이상이 확인되어 혈관형 엘러스-단로스 증후군을 진단하였다.
엘러스-단로스 증후군은 대개 출혈 경향이 있으나 본 증례에서는 혈전을 동반한 신장 경색으로 내원하여 혈관형 엘러스-단로스 증후군을 진단하였는데, 혈전은 이 질환에서 매우 드문 현상이다. Lipinski 등[6]은 심부정맥혈전을 통해 혈관형 엘러스-단로스 증후군을 진단한 증례를 보고한 예가 있지만, 이는 후경골 동맥 가동맥류에 의한 압박으로 생긴 혈전으로 확인되었으며, 엘러스-단로스 증후군을 진단받은 산모에서 제왕 절개 수술 후 정맥혈전색전증과 폐색전증이 있었던 증례가 있었으나 항인지질항체가 양성이었기 때문에[7], 두 증례 모두 본 증례와는 차이가 있다고 하겠다. 따라서, 혈관형 엘러스-단로스 증후군 환자에서 혈전이 동반되는 경우, 밝혀지지 않은 다른 항응고 장애는 없는지 확인하는 것이 필요하겠다.
이 외에 과운동형 엘러스-단로스 증후군(type III Ehlers-Danlos syndrome) 환자에서 반복적인 상지의 정맥 혈전이 있었던 증례가 있었고, 혈관형 엘러스-단로스 증후군을 진단받은 환자가 객혈을 주소로 내원하여 양측 폐혈전증이 발견된 예가 있어 출혈의 합병증이 흔한 엘러스-단로스 증후군 환자라 하더라도 혈전으로 인한 합병증도 확인하는 것이 필요하겠다[8,9].
본 증례의 환자는 신장 동맥에서 혈전을 확인하였으므로 과응고장애 관련 검사를 실시해야 했으나, 쉽게 멍이 든다는 병력과 외부 병원에서의 헤파린 사용, 입원 후 발견된 혈흉 및 복강 내 출혈 등으로 실시하지 않았다. 혈류가 빠른 신동맥임에도 불구하고 혈전이 생겼던 것은 혈관을 지탱하는 콜라겐의 합성 장애로 인하여 혈관이 작은 손상에도 취약해져, 내피세포의 파괴와 세포외 기질 노출로 지혈 과정이 활성화되어 나타난 것으로 유추해 볼 수 있겠다[8].
혈관형 엘러스-단로스 증후군은 유전적 질환인 관계로 근본적인 치료 방법이나 합병증에 대한 예방법은 없으며 적절한 의료 감시 체계나 내과적/수술적 중재 요법에 대한 가이드라인도 현재 없는 실정이다. 따라서, 조기 진단 및 합병증으로 인한 사망률을 낮추기 위해 심혈관계 질환이나 안과 질환의 동반 여부를 확인하고 혈관 상태에 대한 평가를 실시하는 것이 중요하겠다. 본 증례의 경우, 심장초음파와 안과 검사, 뇌 자기공명영상, 동맥류 확인을 위한 CT 검사를 시행하였으며, 비장동맥류의 파열을 예방하기 위한 색전술을 시행하였다.
혈관형 엘러스-단로스 증후군을 진단받은 환자들은 생존율에 영향을 미치는 동맥 박리나 파열의 위험을 줄이기 위해 베타차단제 혹은 안지오텐신 II 수용체 차단제를 통해 적정 혈압을 유지해야 하며, 박리 또는 파열 발생 시 수술적 치료나 색전술 등의 중재 요법이 필요하다[2].
동맥 벽의 병리학적 리모델링은 transforming growth factor-β (TGF-β)의 증가에 의해 야기되며, 혈관형 엘러스-단로스 증후군 환자는 대조군에 비해 TGF-β 농도가 높다는 것이 확인된 바 있다. 선택적 베타 1 차단제인 celiprolol은 TGFβ의 발현을 억제하는데, 최근 Ong 등[10]은 임상적으로 혈관형 앨러스-단로스 증후군을 진단받은 53명의 환자를 대상으로 celiprolol (최대 400 mg 1일 2회)을 4년간 투약하였을 때 대조군에 비해 동맥 파열 또는 박리의 발생률이 감소하는 것을 증명하였다. 비타민 C는 콜라겐의 가교 역할을 위한 효소의 보조인자(cofactor)로서, 취약한 피부, 쉽게 멍이 드는 환자들에게서 비타민 C가 유용할 수 있을 것이라는 가능성이 제기되었다.
혈관형 엘러스-단로스 증후군의 50%는 부모로부터 기존의 돌연변이가 유전된다고 알려져 있으므로 가족력의 확인 및 유전 상담과 함께 장기적인 추적 관찰이 이루어져야 할 것이다. 하지만, 환자의 어머니는 일찍 헤어져 건강정보를 알 수 없는 상태였고, 환자의 아버지는 유전자 검사에 동의하지 않아 진행하지 못하였다.
본 증례의 환자는 지속되는 옆구리 통증으로 내원하여 신장 경색을 발견하게 되었고, 치료 중 다발성 혈관 기형, 복강내 출혈 및 자발성 혈흉, 결체조직의 이상 증상 등으로 유전자 검사를 실시하여 혈관형 앨러스-단로스 증후군을 진단받았다. 병력 청취와 유전자 검사를 통해 질환을 진단하였으며 색전술을 시행하여 비장 동맥류 파열의 합병증을 예방할 수 있었다. 혈관형 엘러스-단로스 증후군은 드문 질환이지만 혈관 이상 및 결체조직 이상 증상 등이 의심이 되는 환자가 있다면 COL3A1 유전자 검사를 통해 빠른 진단을 하고, 생활습관의 교정을 통해 혈관 파열 합병증을 줄일 수 있도록 교육하는 것이 중요하겠다. 더불어 가족력 확인과 유전 상담을 통해 여러 세대에 걸쳐 장기적인 의학적 관리가 필요하겠다.
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