크론병(Crohn’s disease)은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)의 한 종류로서 보통 설사나 복통 같은 장관 증상으로 발현한다. 하지만 여러 다양한 장기에 증상을 유발하는 장관 외 증상(extraintestinal manifestation)을 동반하기도 한다. 크론병에 대하여 다양한 장기와 연관된 증상들이 알려져 있으나, 신장 침범에 의한 증상은 비교적 드물다. 크론병에서 신장과 연관되어 보고된 합병증 중 세관사이질신염(tubulointerstitial nephritis)은 보통 감염, 유육종증(sarcoidosis) 또는 5-aminosalicylic acid (5-ASA)같은 약제의 사용에 기인하며[1], 크론병 자체로 기인한 세관사이질신염에 대한 보고는 매우 희소하다. 저자들은 신장 기능 이상으로 내원한 환자에게 크론병으로부터 기인한 세관사이질신염을 진단하게 되어 이에 보고하는 바이다.

19세 남자가 우연히 발견된 혈청 크레아티닌(creatinine) 상승으로 내원하였다. 환자의 특이 과거력 및 가족력은 없었고, 특이 약제 사용력도 없었다. 처음 내원 당시 혈압 140/85 mmHg, 맥박수 68회/분, 호흡수 20회/분, 체온 37.3℃였다. 환자의 신장과 체중은 각각 171.4 cm, 59.2 kg이었고, Body Mass Index는 20.1 kg/m²였다. 체계별 문진(review of system)에서 환자는 평소 잦은 설사가 있었고, 가끔 메스꺼움이 있었다. 의식은 명료하였고, 흉부 청진에서 호흡음이나 심음은 정상이었으며, 복부 진찰에서 정상 장음이 청진되었고, 특이 종괴 및 통증 부위는 관찰되지 않았다. 환자는 신생검 검사를 위해 입원하였고, 입원 시 시행한 말초혈액검사에서 백혈구 10,090 cells/uL (분엽핵중성구 66.1%), 혈색소 11.7 g/dL, 적혈구용적률 36.9%, 혈소판 294,000 cells/uL였으며, 적혈구 침강속도는 17 mm/hour였다. 혈청생화학검사에서 혈액요소질소(blood urea nitrogen) 28.2 mg/dL, 크레아티닌 2.68 mg/dL, 고감도 C반응단백질(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP) 1.11 mg/dL였다. 그리고 전해질 및 간기능 검사, 지질 검사는 정상이었다. 임의뇨 단백질/크레아티닌 비(random urine protein to creatinine ratio)는 0.19 g/g이었다. B형간염 및 C형간염 등 바이러스 검사는 정상이었다. 신장 초음파 검사에서 우측 신장은 11.4 cm, 좌측 신장은 9.9 cm의 크기로 정상이었고, 혈관분포 및 실질음영도 모두 정상이었으며, 수신증(hydronephrosis) 등 특이 소견은 없었다. 환자는 특이 합병증 없이 조직 검사를 받았다. 신생검 조직의 광학현미경 관찰에서 20개의 사구체(glomerulus)가 관찰되었는데, 이 중 4개(20%)의 사구체에서 전엽 사구체 경화(global glomerular sclerosis)가 관찰되었다. 세관사이질(tubulointerstitium)에서 단핵구(mononuclear cell)의 침윤 및 중성구(neutrophil) 침윤이 관찰되었고, 경도의 사이질 섬유화(interstitial fibrosis)가 세관 위축(tubular atrophy)과 함께 관찰되었다. 면역형광염색에서 immunoglobulin G (IgG), IgA, IgM, C3, C1q, fibrinogen, Kappa light chain, Lambda light chain 등 면역복합체의 침착은 관찰되지 않았다. 그리고 비치즈육아종(noncaseating granuloma)이 관찰되었고, 칠-넬젠 염색(Ziehl-Neelson stain)은 음성이었다(Fig. 1A, B). 조직병리 검사에서 육아종성 세관사이질신염(granulomatous tubulointerstitial nephritis)이 진단되었다. 육아종성 세관사이질신염을 일으킬 수 있는 질환으로 약제유발 세관사이질신염, 유육종증(sarcoidosis), 세관사이질신염 포도막염(tubulointerstitial nephritis and uveitis), 결핵, 크론병의 장관외 발현 등을 의심할 수 있었다. 저자들은 환자의 정상 흉부 X-ray 및 serum angiotensin- converting enzyme, interferon gamma releasing assay 소견으로 유육종증 및 결핵을 배제하였으며, 신체 검사를 통해 세관사이질신염 포도막염을 배제할 수 있었다. 무엇보다 환자의 최근 잦은 설사 증상 등으로 크론병의 장관 외 증상 발현을 의심하여, 대장내시경 검사를 시행하였다. 대장내시경에서 혈관분포(vascularity)의 소실, 홍반(erythema) 및 경도의 과립(granularity)이 맹장부터 구불결장까지 관찰되는 결장염 소견이었고, 직장은 정상이었다. 말단회장(terminal ileum), 상행결장(A-colon), 횡행결장(T-colon), 구불결장(S-colon)에서 각각 조직 검사를 시행하였다. 결과로 각각 만성 염증 소견이었으며, 구불결장에서 움 뒤틀림(crypt distortion)이 관찰되었고, 말단회장 및 결장 조직에서 비치즈육아종이 관찰되었다 (Fig. 1C). 함께 시행한 대변칼프로텍틴(fecal calprotectin)은 > 300 mcg/g으로 상승되어 있었고, anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) 및 anti-saccharomyces cerevisiae antibody (ASCA)는 음성이었다. 이러한 결과를 바탕으로 환자는 크론병으로 진단되었으며, 크론병활성도지표(Crohn’s Disease Activity Index)는 143점으로 상승해 있었다. 치료는 프레드니솔론(prednisolone) 40 mg과 메살라진 좌약(mesalazine via suppository) 1 g으로 시작하였다. 하지만 증상 및 대변칼프로 텍틴(fecal calprotectin) 및 hs-CRP같은 검사 상 호전을 보이지 않았다. 다음 치료로 아자싸이오프린(azathioprine)과 프레드니솔론을 사용하였다. 하지만, 설사 증상은 지속되었고, hs-CRP의 호전도 보이지 않았다. 그래서 인플릭시매브(infliximab) 치료로 변경하여 아자싸이오프린과 함께 치료를 하였다. 인플릭시매브 치료 후 환자는 배변 양상의 호전을 보였고, 증상 및 검사에서 전반적인 호전을 보였다. 현재 6회의 인플릭시매브 치료를 마쳤으며, 장관 증상 및 검사에서 호전을 보였으나, 신기능에서는 호전이나 악화없이 13개월 동안 현 상태 유지를 하고 있다(Fig. 2).

염증성장질환은 궤양성 대장염과 크론병을 포함하는 장관을 침범하는 만성 염증 질환으로, 장관에서 만성 반복적 염증으로 설사, 복통 그리고 체중 감소 등의 증상을 유발한다. 한편, 장관 외 증상으로 발현하기도 하는데 이런 장관 외 증상은 성인에서 대략 6-47%의 비율로 보이고 있으며[2], 소아에서는 15-35%의 비율로 보이고 있다[3]. 신장 관련 증상도 장관 외 증상 중 하나로, 신장결석증이 가장 많은 신장 관련 장관 외 증상 중 하나이다. 염증성장질환에서 신장결석증은 2-6%의 보고가 되고 있으며, 궤양성 대장염보다 크론병에서 더욱 흔하다. 그 다음 신장 관련 장관 외 증상으로 사구체신염(glomerulonephritis), 아밀로이드증(amyloidosis), 세관사이질신염(tubulointerstitial nephritis) 등이 보고되어 있다.

염증성장질환 관련되어 보고된 세관사이질신염은 주로 치료 중 사용된 약제인 5-ASA나 그 유도체인 설파살라진(sulfasalazin), 메살라민(mesalamine) 등에 의한 약제 과민성(drug hypersensitivity)으로 인한 것인데, 정확한 손상기전이나 약제의 사용 용량 및 기간에 대해서는 알려져 있지 않다[1]. 엄밀히 말하면, 이런 약제 사용 후 발생한 세관사이질신염은 염증성장질환의 장외 증상이라기보다 약제 유발 신염이라 할 수 있을 것이다. 이런 약제 유발 세관사이질신염은 보고가 많이 있어왔다. 2014년 Ambruzs 등[1]은 염증성장 질환 환자의 신조직 검사 샘플을 분석하였으며, 사이질신염(interstitial nephritis)이 83예 중 16예로 IgA 신증에 이어 두 번째로 많은 소견이었다. 이에 대해 저자는 환자들의 많은 경우 염증성장질환 치료 일환으로 사용된 5-ASA로 인한 약제유발 사이질신염(drug induced interstitial nephritis)으로 설명하였으며, 특히 육아종성 사이질신염의 경우 모든 증례에서 5-ASA 사용력이 있었다. 한편, 이와 같이 약제 유발 세관사이질신염에 대한 보고는 많이 있었지만, 약제와 연관되어 있지 않은 세관사이질신염도 희소하게 보고가 있어왔다[3-8]. 특히, 약제와 무관한 육아종성 세관사이질신염에 있어서, 성인은 1993년 Archimandritis와 Weetch [9]의 첫 보고, 소아는 2008년 Marcus 등[3]의 첫 보고 후 꾸준히 보고되고 있다[4,5,10,11]. 현재까지 매우 소수의 보고가 있어왔는데, 본 증례도 이와 같이 약제유발 원인이 아닌 크론병 자체에 의한 육아종성 세관사이질신염(granulomatous tubulointerstitial nephritis) 으로 진단된 사례이며 저자들이 아는 한 국내 보고로는 첫 보고이다.

한편, 요석증이나 약제유발에 의한 세관사이질신염처럼 비교적 기전이 밝혀져 있는 경우도 있으나, 신장 관련 증상은 기전이 밝혀져 있지 않은 경우가 많고, 또한 염증성장질환을 먼저 진단받은 후에 장외 증상을 진단받은 경우도 있으나, 증성장질환 진단 전 장외 증상이 먼저 나타나기도 한다[12]. 본 증례의 환자의 경우에도 크론병을 진단받기 전 신기능 감소라는 장외 증상으로 검사 중 크론병을 진단받은 경우로 이런 사례 중 하나이다.

치료는 프레드니솔론 치료로 시작하였다. 치료 시작 후 약간의 증상 및 hs-CRP 등 검사 결과에서 호전을 보였으나, 프레드니솔론 감량 과정에서 증상의 재발 및 hs-CRP와 대변칼프로텍틴에서 재악화를 보였다. 최종적으로 인플릭시매브를 투여하였고, 검사 결과 및 설사 등 장관 내 증상에서 호전을 보였다.

육아종성 세관사이질신염에 정립된 치료는 없으나, 대부분의 이전 보고들에서 크론병 치료의 일환으로 코티코스테로이드(corticosteroid) 치료로 시작을 하였다. 그러나, 육아종성 세관사이질신염(granulomatous tubulointerstitial nephritis)에서 코티코스테로이드가 효과가 있다는 보고도 있지만[13], 염증성 장질환의 장관 외 발현으로 인한 육아종성 세관사이질신염에 대해서는 코티코스테로이드 치료가 효과적이라 할 수 없었고, 효과가 없는 환자에게는 칼시뉴린억제제(calcineurin inhibitor), 마이코페놀레이트모페틸(mycophenolate mofetil)같은 다른 추가 면역억제제를 빨리 사용하는 것이 더욱 이익일 것이라고 하였다[11].

한편, 환자의 설사 등 위장관 증상의 호전 및 hs-CRP 등의 검사상 호전을 보였으나, 신기능에서 큰 호전은 없었다. 기존 보고된 사례들에서도 치료 후 신기능의 변화는 다양한 결과를 보였다. 일부에서는 신기능이 호전이나 유지를 하였고, 일부에서는 투석 치료나 신이식이 필요한 말기신장병까지 진행한 경우도 있었다. 보고된 사례들이 매우 적어서 판단에 제한적이지만, 대략 50%의 성인 환자들이 진단 후 3년 내에 말기신장병의 경과를 보였다[4]. 즉, 보고된 사례들이 희소하여, 크론병 진행과 신기능의 관련에 대한 판단은 더욱 많은 증례가 필요할 것으로 보이나, 약제유발 세관사이질신염에서 원인 약제를 중단하였을 때 78% 환자가 신기능 호전을 보인 것과 비교해보면[14], 크론병 자체의 장외 증상으로 나타난 세관사이질신염에서 신기능 상실에 대한 예후는 낙관적이지 않다고 할 수 있다. 따라서, 크론병에 의한 세관사이질신염에서 세관사이질의 비가역적 손상에 이르기 전 빠른 의심과 검사로 조기 진단 및 치료를 하는 것이 신기능의 예후에 중요할 것이다.