서 론
혼합결합조직병(mixed connective tissue disease, MCTD)은 특징적으로 증가된 anti-U1 ribonucleoprotein (RNP) 항체와, 레이노드 현상, 손 부종, 윤활막염, 관절염, 근염 및 손발가락 경화증과 같은 임상 증상 중 세 가지 이상의 증상을 동반하는 것으로 정의한다[1]. 비록 MCTD의 진단 기준에 신장 침범이 포함되어 있지 않지만, 문헌에 따르면 20% 정도에서 신장 침범이 보고되고 있다[1]. 주로 면역 복합체의 침착에 의한 형태가 MCTD 관련 신장 침범의 약 60%를 차지한다[2]. 본 증례는 면역 복합체의 침착과 무관하다고 생각되는 최소 변화콩팥병증(minimal change disease, MCD)이 MCTD 환자에서 발생하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 33세 여자
주 소: 전신 무력감과 전신 부종
과거력 및 현병력: 수년 전부터 날씨가 춥거나 차가운 물에 손가락을 넣으면 손가락 끝이 창백하게 변한 후 청색 및 적색 변화를 보이며 손가락 부종이 있었다. 내원 3주 전부터 얼굴 부종과 호흡곤란으로 인근 의원에 내원하였고 당시 신장 기능 저하, 혈압 상승 및 양측 하지 부종과 소변 검사에서 단백뇨 소견을 보였다. 양측 팔꿉관절 및 손가락 관절통을 호소하였고 무력감과 피곤함을 호소하였으며 양쪽 손가락에는 홍반성 구진을 동반하였다.
가족력: 가족력은 없었다.
신체 검사 소견: 입원 당시 혈압 154/121 mmHg, 맥박 94회/분, 호흡수 18회/분, 체온 36.9℃, 의식은 명료하였고 급성 병색을 띄었다. 얼굴은 전반적으로 부어 있었고 결막은 창백하지 않았으며 공막에서 황달은 관찰되지 않았다. 흉부 및 심장 청진에서 특이 소견이 없었고 복부 촉진에서 압통이나 종괴는 촉지되지 않았으며 복수의 소견은 없었다. 손가락은 전반적으로 부어 있고 왼쪽 네 번째 손가락, 오른쪽 엄지 손가락에 가려움증을 동반한 홍반성 구진을 동반하였고 양측 하지의 함몰 부종이 관찰되었다.
검사실 소견: 내원 당시 혈액 검사에서 백혈구 3,900/mm3, 혈색소 13.5 g/dL, 혈소판 334,000/mm3, 혈청화학 검사에서 blood urea nitrogen 21 mg/dL, creatinine 1.69 mg/dL, protein 4.6 g/dL, albumin 0.9 g/dL, cholesterol 326 mg/dL였다. 소변 검사에서 알부민 양성(+++), 잠혈 양성(+), 적혈구 3-5/high power field였다. 소변 단백질/크레아티닌 비율(spot urine protein/creatinine)은 9,585.3 mg/g으로 증가되어 있었고, 소변 단백전기영동 검사에서 Bence- Jones proteinuria는 없었다. 전해질 검사에서 Na 137 mmol/L, K 4.9 mmol/L, Cl 102 mmol/L였다. 면역학적 검사에서 항핵항체(antinuclear antibody)는 1:1,280 (speckled pattern), 류마티스 인자 25.4 IU/mL 양성, anti U1 RNP 항체 111 IU/mL 양성, 항 Ro 항체 양성, 항 La 항체 음성이었으며 항이중가닥(anti-double strand, anti-ds) DNA 항체 3.1 U/mL 음성이었다. 혈청 C3 93.1 mg/dL (정상범위 90-180 mg/dL), C4 47 mg/dL (정상범위 10-40 mg/dL), CH50 38 mg/dL (정상범위 46.7-63.3 mg/dL)였다. HBsAg 음성, anti-HCV 음성, anti-HAV 음성, ANCA 음성이었다.
영상 소견: 흉부 X선 검사에서 특이 소견은 보이지 않았고 신장 초음파에서 양쪽 콩팥의 크기는 약 10.9 cm였고 모양에 이상이 없었다.
신조직 소견: 신생검에서 총 28개의 사구체를 확인하였으며 크기나 모양에서 이상 소견을 보이지 않았다. 사구체 경화는 관찰되지 않았으며 세뇨관과 간질에도 이상 소견은 보이지 않았다(Fig. 1). 면역 형광 검사에서 모두 음성 반응이었으며, 전자 현미경에서 광범위한 발돌기의 융합(diffuse fusion of foot process)을 보여 MCD로 진단하였다(Fig. 2).
임상 경과 및 치료: Anti-U1 RNP 항체 상승 소견과 손 부종, 관절통 및 레이노드 현상을 근거로 Alarcon-Segovia’s criteria 및 Kahn’s criteria에 의거하여 MCTD로 진단할 수 있었다. 단백뇨의 원인은 신장 조직 검사를 통해 MCD로 진단되었다. MCD의 치료를 위해 prednisolone 30 mg과 cyclosporine 200 mg을 시작하였으며, 치료 2주 후 단백뇨는 현저히 감소하였고 부종도 호전되어 퇴원하였다. 한 달 뒤 외래에서 추적 관찰 시, 혈청 creatinine 0.68 mg/dL, 소변 단백질/크레아티닌 비율 305.8 mg/g으로 감소하였으며 관절통 및 부종은 호전되어 스테로이드 용량을 감량하였다.
고 찰
본 증례의 특징은 MCTD 환자에서 발생한 MCD로 문헌상으로는 세계 2번째, 국내에선 최초 보고라는 데에 의의가 있다고 하겠다. MCTD는 면역 매개 결합조직병(connective tissue disease)으로 anti-U1 RNP 항체 양성을 특징으로 하고 있다[3]. 신장 침범은 약 20%로 드물지 않으며 대개는 막사구체신염으로 면역복합신장병(immune complex nephropathy)의 형태로 나타난다[2,4].
Yoshida 등[5]은 17명의 MCTD 환자들 중 6명(35.3%)이 신증후군을 보였는데, 4명이 막사구체신염, 2명이 막증식성사구체신염으로 진단되었다고 보고하였다. Kobayashi 등[4]은 5명의 MCTD 환자에서 막사구체신염 2명, 혈관간세포증식성사구체신염 3명을 진단하였다. 이를 통해 MCTD가 immune complex에 의한 신장병을 유발할 가능성을 제시하였다. 신장 침범이 있는 경우 anti-ds DNA 항체 역가가 높게 나타나며, C3, C4의 혈청치가 감소한다는 보고도 있다[6].
본 증례의 경우, anti-U1 RNP 항체 역가가 높고 손가락 부종 및 레이노드 현상, 관절통을 바탕으로 MCTD를 진단하였다. 약물, 감염 등의 다른 원인은 없었기 때문에 신조직 검사로 증명된 MCD는 새롭게 진단된 MCTD에 동반된 것으로 보았다.
MCD는 사구체에 보체나 글로블린의 침착이 없고 홍역을 앓은 후의 관해 혹은 세포 매개성 면역억제제에 의한 호전됨 등을 근거로, 비정상적인 T cell 변화와 연관성이 있다고 알려져 있다[7]. 그런데 MCTD에서 발생하는 신장병은 주로 막사구체신염, 막증식성사구체신염 혹은 혈관간세포증식성사구체신염 등 면역복합신장염의 병리 기전에 근간을 두고 있기에 MCTD에서 MCD가 드문 이유는 이에 기인할 것으로 여겨진다.
Hajas 등[8]은 46명의 MCTD 환자에서 transitional B cell과 naïve B cell의 비율 증가 및 plasma cell과 anti U1-RNP 항체가 간의 연관성을 보고하였다. Cyclophosphamide, methotrexate, 스테로이드 치료 후에는 CD27-IgD-memory B cell의 비율과 plasma cell의 비율 감소를 들어 B cell 이상과 체액성 면역 변화가 MCTD 병인과 관련성이 있음을 제시하였다[8]. 최근 들어 MCD 발병 시, B cell의 활성 지표인 plasma soluble CD 23이 증가하고, 관해 기간 동안 total IgG 와 IgG subclass가 정상화되며, B cell 감소에 효과가 있는 rituximab에 치료 효과를 보인다는 점 등을 고려할 때, B cell의 이상도 MCD의 발병에 영향을 준다고 하겠다[7]. 따라서 B cell 이상이라는 공통된 병리 기전을 고려한다면, 본 증례의 MCD가 MCTD와 함께 병발하였을 가능성은 타당하다고 하겠다.
MCTD의 신장 침범은 대개 좋은 예후를 보인다고 알려져 있다. MCTD 환자에서 MCD 병발을 최초로 보고한 Uzu 등[9]은 3일간의 스테로이드 1 g 충격요법 후 스테로이드 유지요법 외에, 폐동맥 고혈압 및 심한 레이노드 현상을 치료하기 위해 temocapril, beraprost, 와파린을 투여하여 성공적으로 치료하였다고 보고하였다. 본 증례는 스테로이드 충격 요법 없이 스테로이드와 cyclosporine 유지로 단백뇨의 감소 및 관절통의 호전을 보였다. 심장초음파에서 폐동맥 고혈압은 합병되지 않았다. 치료 두 달 후, 단백뇨는 현저히 감소하였으며 관절통 및 피부 병변은 호전되었다. 저자들은 국내 처음으로 MCTD에서 병발한 MCD를 진단하고 치료하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
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