서 론
만성 콩팥병 합병증 중 하나인 신성 골이영양증(renal dystrophy)은 2006년 세계신장학회 Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)에서 미네랄, 뼈질환, 혈관 석회화와 연조직 석회화 등 뼈 외 합병증을 합하여 전신 질환 개념인 만성 콩팥병-미네랄뼈질환(chronic kidney disease-mineral bone disorder, CKD-MBD)으로 명명하였다. 만성 콩팥병 뼈질환은 골회전(turnover)을 3단계(high, normal, low)로, 무기질 침착(mineralization)을 2단계(정상, 비정상)로, 골량(volume)을 3단계(high, normal, low)로 하는 TMV 체계로 분류한다. 또, 세계보건기구에서 이중에너지 엑스선 흡수계측법(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)으로 폐경기 여성과 50세 이상 남성에서 T-점수가 -2.5 이하를 골다공증으로 규정한 이래 골다공증의 병태생리, 진단과 치료 등이 발전해 왔으나, 만성 콩팥병 환자에서 골다공증은 CKD-MBD를 염두에 두어야 하므로 일괄적인 적용은 매우 위험하다. 만성 콩팥병 3병기(CKD stage) 중칼슘, 인, 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase, ALP)와 부갑상샘호르몬(parathyroid hormone, PTH)이 정상 범위인 CKD stage 3a (eGFR 45 mL/min 이상)까지는 통상적인 골다공증 진단과 치료를 적용하면 되고, 상기 검사가 정상 범위를 벗어나는 CKD stage 3b (eGFR 45 mL/min 미만)부터는 CKD-MBD를 골다공증에 우선하여 관리해야 한다. KDIGO는 CKD stage 3b 이상 만성 콩팥병 환자에서 골밀도(bone mineral density, BMD)검사를 하여 골감소증이나 골다공증에 준할 때, ‘낮은 골밀도’(CKD with low BMD)라 통칭하며, 2017년부터 골절 위험 예측을 위해 골밀도 검사를 추천하고 있다. 만성 콩팥병이 진행함에 따라 증가하는 골절은 심혈관계 질환과 감염 이외 만성 콩팥병 환자의 중요한 합병증이므로 빈도, 특징, 진단, 관리와 치료에 대하여 알아보고자 한다.
본 론
만성 콩팥병 환자에서 골절 빈도와 특징
만성 콩팥병 환자에서 골절은 일반 환자에 비해 2-17배 높은 빈도를 보인다. 특히 만성 콩팥병 환자에서 대퇴골-관골골절은 2004년 미국에서 연간 1,000명당 21.9명으로 보고되었고, 새로운 약제 사용 이후 점차 감소 추이를 보이고 있다[1,2]. 그러나 미국에서 2010년도 66세 이상 환자를 비교하면 만성 콩팥병 환자군에서 대퇴골-관골 골절 발생이 1,000명 당 일반 환자군 8명에 비해 31.9명으로 여전히 높고, 경과 및 예후도 나쁘다[2]. 만성 콩팥병 환자에서 높은 골절 빈도는 일반적인 위험요인인 연령, 성별, 인종, 골절병력과 저체중, 적은 운동량, 흡연, 1일 3잔 이상의 음주, 스테로이드와 proton pump 억제제 등 투약력, 당뇨병, 여림, 근감소증, 저나트륨혈증, 영양장애 및 만성 염증 질환을 포함하면서, 만성 콩팥병 고유의 위험요인인 인 대사장애, 비타민 D 결핍, 이차성 부갑상샘기능항진증, 골회전(bone turnover)장애, 대사성산증, 조기성 생식샘기능저하증, 칼시뉴린억제제, 헤파린, 와파린과 알루미늄 등 투약력, 식이제한, 최종당화산물(advanced glycation end products, AGE) 축적 및 투석 연관 유전분증과 일반 환자에 비해 빈도가 높은 시력장애, 신경장애와 보행장애 등에 기인한다[1,2].
골절에 대한 골강도(bone strength)는 골량(bone quantity)과 골질(bone quality)로 구성한다. 골량은 다시 피질(cortical) 골밀도와 소주(trabecular) 골밀도로 구성되고, 골질은 골회전, 골미세조직(microarchitecture), 골미세손상(microdamage) 및 골콜라겐 성상(collagen properties) 등으로 구성된다. 이차성부갑상샘기능항진증은 특히 피질 뼈구멍(cortical porosity)이 커지고 피질 뼈 두께를 얇게 하므로, 소주 골밀도와 피질 골밀도가 감소된 골다공증에 비해 만성 콩팥병 환자는 소주 골밀도보다 피질 골밀도가 더 많이 감소된다. 그래서 일반 환자군과 비교할 때, 만성 콩팥병 환자에서 소주 골밀도를 반영하는 척추 골절보다 피질 골밀도를 반영하는 대퇴골 골절빈도 차이가 더 크다[3].
진단
CKD-MBD 검사
만성 콩팥병이 진행함에 따라 Klotho와 1,25(OH)2D3는 감소하는 반면에, indoxyl sulfate와 p-cresyl sulfate 등 요독, sclerostin과 Dkk1 등 Wnt 억제인자, 인, FGF23 및 PTH 등은 증가한다. 이 중 임상적으로 측정하는 CKD-MBD 검사 지표는 칼슘과 인 등 미네랄, ALP, PTH 및 비타민 D(25(OH)D3), bone-model ALP (BALP) 등이며, CKD3a부터 측정하되 CKD 병기가 진행할수록 더 자주 측정한다[4]. 즉 CKD3a 병기는 1년마다, CKD3b-CKD4 병기는 6개월마다, CKD5 병기는 3개월마다, CKD5D (D-투석) 병기는 매달 측정한다[4]. 인은 eGFR 30 mL/min/1.73 m2 미만으로 감소해야 혈중 수치가 증가하므로 CKD3 병기에서는 혈중 인 수치보다 인의 분획배설(fractional phosphate excretion)이나 향후 임상에 적용되면 혈중 FGF23가 더 도움된다. 인은 하루 주기로 새벽 3시에 혈중 농도가 가장 높고, 오전 11시경 혈중 농도가 가장 낮으므로 추이를 비교할 때 환자마다 일정한 시간에 채혈하는 것이 필요하다. 또한, 임상 경과를 판단할 때 CKD-MBD 검사 지표는 1회 검사 수치보다 시간 경과에 따른 검사 추이가 더 중요하다. 혈중 수치 조정 목표는 칼슘, 인과 ALP는 정상 범위를, BALP는 10-25 ng/mL를, 비타민 D는 적어도 30 ng/mL 이상을, PTH는 투석 전 환자에서 65-100 pg/mL, 투석 환자에서 100-300 pg/mL로 한다[4]. 대개 BALP와 PTH가 모두 높으면 고회전 뼈질환, 모두 낮으면 무력증 뼈질환(adynamic bone disease), BALP는 높은 반면에 PTH가 낮으면 골연화증(osteomalacia)으로 추정하지만[5], 가장 정확한 감별 검사는 골생검과 골 조직형태계측기(histomorphometry)이다[3].
Fracture risk assessment tool (FRAX ®)
FRAX®는 2008년부터 국가마다 일반 환자군에서 병력 중 위험요인(연령, 성별, 체중, 키, 골절병력, 부모 골절 병력, 흡연, 스테로이드 복용력, 류마티스 관절염, 이차성 골다공증-당뇨병, 불완전골형성증[osteogenesis imperfecta], 갑상샘기능 저하증, 생식샘기능저하증, 45세 미만 폐경, 만성 영양실조, 흡수장애, 만성 간질환-, 음주)과 DXA 결과(대퇴골 경부 골밀도)를 적용하여 대퇴골-관골과 주요 골다공증 골절(대퇴골-관골, 척추, 원위 전완골, 근위 상완골)의 10년 후 위험도를 산출하는 도구이다. 국내에서 일반 환자군에 대하여 FRAX® 산출 후 10년 내 골절위험도에 따른 치료 시작 등 연구는 아직 부족하다. 해외에서 만성 콩팥병 환자에서 FRAX® 적용은 최근 투석 전 환자[6]와 투석 환자[7]에서 유용함을 보고하였으며, 만성 콩팥병 환자에서 보편화를 위해서는 좀 더 많은 연구가 필요하다.
골밀도 측정
골밀도 측정 방법은 DXA, 정량적 초음파 검사(quantitative ultrasonography, QUS), 정량적 전산화단층 골밀도 검사(quantitative computed tomography, QCT) 및 고해상 말단골 QCT (high resolution peripheral QCT, HR-pQCT) 등이 있다. 만성 콩팥병 환자는 피질뼈에 문제가 있으므로 DXA보다 pQCT가 정확할 것으로 보이나, 높은 민감도로 T-점수 혹은 Z-점수보다 mg/cm3로 진단해야 하고, 아직 급여 문제 등이 해결되지 않아 DXA 검사를 주로 사용한다. 만성 콩팥병 환자도 일반 환자군과 마찬가지로 폐경기 여성과 50세 이상 남성에서는 T-점수를, 폐경 전 여성과 50세 미만 남성에서는 Z-점수를 적용한다. 치료를 하는 경우는 매년 추적하고, 치료를 하지 않는 경우는 2년마다 추적하는 것이 보편적이다. 소주골 점수(trabecular bone score, TBS)는 DXA 전후방 영상에서 미세골 구조를 대리 측정하므로, TBS는 HR-pQCT와 소주골량, 두께, 연결도와 강직과 연관이 있다고 보고되었다. 또한 FRAX®를 TBS로 보정하여 10년 내 골절위험도를 예측할 수도 있다.
CKD-MBD에서 혈관 석회화 측정과 뼈질환 진단
만성 콩팥병 환자에서 혈관 석회화 검사는 주로 요추 측면 X선에서 1번 요추부터 4번 요추까지 전후를 각각 0-3점으로 총 0-24점으로 분류된 복부대동맥 혈관 석회화 점수(abdominal aortic calcifications, AAC-24)를 적용한다[8]. DXA에서 측면 영상 정보를 얻어 척추 골절 평가(vertebral fracture assessment, VFA) 및 혈관 석회화 정도를 계측할 수 있으나, 국내에서는 VFA가 급여가 되지 않으므로, 흉추-요추 측면 X선에서 혈관 석회화 및 척추 압박 골절 정보를 얻을 수 있다. 그 외 심장 초음파로 판막 석회화 여부를 진단할 수 있다.
혈관 석회화 혈액 내 표지자로 석회화 단백입자(calciprotein particle, CPP)를 활용하여 T-50과 fetuin-A 감소율을 측정할 수 있는데, 아직 임상에 적용하지는 못한다[9]. 그 외 CKD-MBD 뼈질환 정도는 주로 긴 뼈(상완골, 대퇴골, 경골, 늑골)와 척추골 등에서 진단할 수 있다.
골표지자(bone turnover marker)
골표지자는 골형성표지자와 골흡수표지자가 있다. 대표적으로 골형성표지자는 혈액에서 type I procollagen-N-propeptide(P1NP), osteocalcin (OC)과 BALP 등이고, 골흡수표지자는 혈액 및 요에서 type I collagen cross-linked C-telopeptide (CTX), 혈액에서 tartaric acid-resistant acid phosphatase (TRACP), bone-specific tartaric acid-resistant acid phosphatase (TRACP-5b)와 PTH 등이 있으나, 신장 기능이 감소함에 따라 P1NP, OC과 CTX 등은 혈중 수치가 증가되므로, 진행된 만성 콩팥병 환자에서는 추천되지 않고[2,3], BALP와 PTH를 추천한다. 골표지자는 향후 추가적인 골소실과 골절 위험을 예측하거나 골다공증 치료제의 선정이나 치료 반응을 볼 때 활용할 수 있다.
관리와 치료
생활습관 관리
금연, 금주 및 적절한 운동을 규칙적으로 꾸준히 하며, 낙상 예방 교육을 한다. 염분은 신장에서 소디움 배설 시 칼슘을 동반하므로 하루 5 g 식염으로 싱겁게 먹고 카페인 섭취를 줄이는 것이 좋다.
CKD-MBD 관리
CKD-MBD에서 혈중 수치 목표는 칼슘, 인과 ALP는 정상 범위를, 비타민 D(25(OH)D3)는 30 ng/mL 이상을, PTH는 투석 전 환자에서 65-100 pg/mL, 투석 환자에서 100-300 pg/mL 등이다[4]. 만성 콩팥병 환자에서도 일반 환자군과 유사하게 비타민 D와 칼슘 보충이 필요하다. 그 외 만성 콩팥병 환자에서 고유 관리로 인 제한 식이와 인 결합제 투여 등 인 감소 요법, PTH 안정화, 비타민 K 공급, 혈관 석회화 위험요인 중재 및 대사성산증 관리 등이 있다.
비타민 D와 칼슘 보충
일반 환자군과 마찬가지로 만성 콩팥병 환자에서 비타민 D와 칼슘 보충은 필요하다. 비타민 D는 피부에서 햇빛에 의해 형성되거나 동물이나 버섯류와 같은 식물을 섭취하여 보충할 수 있다. 국내에서 비타민 D 약제는 콜레칼시페롤로 투여할 수 있으며, 하루 1,000 IU를 공급하면 1년에서 1년 6개월 경과 후 30 ng/mL 이상이 되므로, 이후 주당 3,000-4,000 IU 투여하면 유지할 수 있다. 칼슘의 과부하를 예방하기 위해 만성 콩팥병 환자는 칼슘과 비타민 D 복합제보다 비타민 D 단독 투여가 안전하며, 국내에 콜레칼시페롤은 경구 정제와 액상 약제 및 주사제 등이 있다.
칼슘 보충은 만성 콩팥병 환자에서 혈관 석회화가 병발하므로 과다 투여는 피해야 하며, 칼슘 보충 시 요로결석 병력이 있는지, 고칼슘뇨증이 오는지, 혈관 석회화가 진행되는지 세심한 추적을 요한다. 대한골대사학회는 1일 칼슘섭취량을 800-1,000 mg으로 권장하고 있다. 2015년 50세 이상 한국인의 칼슘섭취량은 대략 1일 470 mg으로 보고되었으므로 칼슘약제는 투석 전 환자에서는 1일 300-500 mg 정도가 적절하고, 투석 환자에서는 투석액 칼슘 농도 조정으로 가능하다. 칼슘염은 흡수가 용이한 탄산염, 구연산염과 초산염 등이 있다. 탄산염은 위장 내 산도가 흡수에 도움을 주며, 산성 반동(acidic rebound)을 야기할 수 있으므로 소화계 궤양이 있는 환자는 피하는 것이 좋다[9]. 구연산염은 위장 내 산도에 따른 흡수 차이가 없으며, 고칼슘뇨증 혹은 재발성 소화계 궤양 환자에게 적절하다. 인 결합제를 요하는 경우, 탄산염과 초산염을 투여할 수 있으며 초산염은 탄산염에 비해 인 결합을 잘하고 산도와 무관하게 장에서 흡수될 수 있는 장점이있다[9]. 인 결합제로 국내에서 탄산칼슘은 500 mg 1정에 200 mg의 칼슘, 초산칼슘은 710 mg 1정에 178 mg의 칼슘을 함유하므로 칼슘 과부하가 되지 않도록 유의한다. 최근 투석 환자에서 인 결합제는 소아와 증상이 있는 저칼슘혈증을 제외하고 칼슘 함유 인 결합제를 피하는 것을 추천하고 있다. 그 외 만성 콩팥병 환자에서 저단백 식이에 대해 아미노산 보충제로 사용하는 케토유사체 아미노산 약제는 1정에 칼슘 50 mg을 함유하고 있어 하루 6정을 투여하면 칼슘 300 mg에 해당하므로 칼슘 보충원으로 고려할 수 있다.
인 감소 요법
인 감소 요법은 인 제한 식이, 인 결합제와 소장 내 인 흡수를 관장하는 인 전달체 억제 등을 포함한다. 모든 단백에 인이 포함되므로 인 제한 식이는 영양실조를 초래할 수 있다. 그러므로 계란 흰자와 같이 단백-인 비(protein to phosphorus ratio)가 낮은 식이, 식품첨가물 중 함유된 무기성 인은 흡수율이 90%에 달하므로 가공품이 아닌 천연산 식이, 끓는 물로 조리하면 식품 내 인을 감소시키므로 조리법 변경 등을 시도한다[4]. 인 결합제는 칼슘 계열, 비칼슘 금속 계열로 마그네슘, 란타늄과 sucroferric oxyhydroxide와 ferric citrate 등 철분 계열, 비칼슘 비금속 계열로 세벨라머와 일본에서 사용하는 bixalomer 등이 있다. 칼슘 보충을 요할 때는 인 결합제로 탄산칼슘과 초산칼슘 등 칼슘 계열을 적용하지만, 인 결합제만으로 활용할 때는 비칼슘 계열을 추천하며 가능한 혈중 인 농도는 정상 범위 유지를 목표로 한다. 그 외 소장 내 인 전달체(phosphate transporter)인 NaPi2b (sodium-dependent inorganic phosphate cotransporter)와 NHE3 (sodium/hydrogen ion-exchanger isoform 3)에 작용하는 약제도 연구 중이다. Nicotinic acid (niacin)와 nicotinamide(niacinamide)는 NaPi2b를 주로 감소시켜 인 흡수를 억제하나, 부작용으로 현재 임상에 적용하지 않고 있다. 변비를 동반한 과민성 장증후군 치료제인 tenapanor는 NHE3 억제제로 장 내 소디움과 H+ 교환을 억제해서 세포 내 proton이 축적하고 인의 세포주위전달(paracellular transport)을 억제하여 장 내의 인 흡수를 감소시킬 수 있다. 최근 해외에서 투석 환자를 대상으로 시행한 tenapanor 3상 연구는 효과와 안전성을 보고하였다[10].
PTH 안정화
이차성 부갑상샘기능항진증은 vitamin D receptor activator(VDRA)와 calcimimetics 등 약물 치료와 부갑상샘절제술 등 외과적 치료로 나눌 수 있다. VDRA는 국내에 calcitriol과 paricalcitol, calcimimetics는 cinacalcet, 향후 들어올 약제로 evocalcet와 etelcacetide 등이 있다. 투석 전 CKD3b와 CKD4 병기에서 PTH가 정상 범위를 지속적으로 벗어나는 추이이면 calcitriol 투여를 시작하는데, 대개 유지 용량은 주당 0.5-0.75 μg 이다. 투석 환자에서 PTH가 300 pg/mL 이상 증가하면 혈중칼슘 수치를 기준으로 칼슘이 정상 혹은 약간 낮은 경우 VDRA를, 칼슘이 정상 혹은 높은 경우 calcimimetics를 적용한다[4]. 외과적 치료는 신장이식 전 혹은 내과적 치료로 조절이 되지 않는 경우에 적응증이 되며, 환자의 연령, 신장이식 예상 시기, 부갑상샘 크기와 항진증 정도, 전신마취 가능여부 등을 고려해서 부갑상샘 1개부터 4개, 즉, 전절제술까지 고려할 수 있다[4].
혈관 석회화 관리
혈관 석회화 관리는 현재까지 CKD-MBD 기본 관리 외 향후 비타민 K 보충과 와파린을 NOAC로 교체 등을 고려할 수 있다. 비타민 K는 menadione 구조를 포함하며 녹황채소에 많은 비타민 K1 (phylloquinone)과 청국장, 낫토, 치즈 등 발효식품에 많은 비타민 K2 (menaquinones)가 있다[11]. 비타민 K는 비타민 K-의존단백(vitamin K-dependent protein, VKDP) 유전암호해독(post translation) 변화(modification), 즉, 카르복실화(carboxylation)에 관여하는 중요한 보조인자(cofactor)이다[11]. 간 내 VKDP는 응고에 주로 관여하고, 간 외 VKDP는 골모세포에서 OC, 혈관평활근세포와 연골세포에서 Matrix Gla protein(MGP) 및 연골세포에서 Gla-rich protein (GRP; Ucma) 등으로 칼슘에 친화도가 있어 골바탕질(bone mineral matrix)에 칼슘을 결합하게 해주고, 뼈 외 조직에서는 이소성(ectopic)석회화를 막아준다[11]. 인 결합제 중 iron oxyhydroxide는 세벨라머를 포함한 다른 인 결합제에 비해 비타민 K 대사에 관여하지 않는 것으로 보고되었다[11]. 현재 K2-MK-4(menaquinone-4)와 K2-MK-7 (menaquinone-7, MenaQ7) 등이 임상시험 중이며, 좋은 결과가 나오기를 기대한다. 또, 와파린은 비타민 K 대항제로 혈관 석회화 위험요인이나 아직 대체약제가 없다. NOAC은 eGFR 30 mL/min 미만에서 안정성과 효과에 대한 4상 임상시험 결과가 없으므로 향후 결과가 확보되면 와파린 대신 NOAC이 혈관 석회화에 보다 안정적일 것이다.
대사성산증 관리
대사성산증 관리는 혈중 중탄산염(bicarbonate)이 20 mEq/L 미만이면 대개 체중당 경구 sodium bicarbonate 0.4 mEq를 투여한다. 체내 뼈는 산에 대한 완충제(buffer) 역할을 하므로 대사성산증 관리 역시 CKD-MBD 뼈질환에 중요하다.
골흡수억제제
골흡수억제제는 비스포스포네이트(bisphosphonate)인 alendronate, risendronate, ibandronate와 zoledronate, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen modulators, SERMs)인 raloxifene과 bazedoxifene, receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand (RANKL) 억제제인 denosumab 등이 포함된다. 질소함유 비스포스포네이트는 파골세포에서 주요 효소인 farnesylpyrophosphate synthase를 억제하여 파골세포 기능에 중요한 isoprenoid 화합물 형성을 저해하여 골흡수를 억제한다. 비스포스포네이트는 뼈에 친화력이 있어 수년간 뼈에 위치하고, 파골세포에 흡수되지 않은 약 50%의 비스포스포네이트는 신장으로 대사되므로, eGFR이 30 mL/min 미만에서는 비스포스포네이트가 과도하게 파골세포에 축적되어 골 재형성(bone remodeling)을 억제하여 저회전 뼈질환을 악화시킬 수 있다. 그래서 alendronate는 eGFR 35 mL/min 이상, risendronate와 ibandronate는 eGFR 30 mL/min 이상에서 사용 가능하지만, eGFR 13-30 mL/min로 만성 콩팥병이 진행된 환자에서 비스포스포네이트에 관한 소규모 관찰 연구는 보고되고 있다[1-3,12].
골형성촉진제
골형성촉진제는 PTH인 teriparatide, abaloparatide와 natpara 등과 sclerostin 억제제인 romosozumab 등이 포함된다. Teriparatide(PTH1-34)는 PTH의 amino 34기의 재조합 펩타이드로 부작용은 고칼슘혈증과 고요산혈증이며, 만성 콩팥병 환자에서 부작용의 빈도가 높고, 주로 저회전 뼈질환에서 사용할 수 있다[1-3,12]. 최근 투석 환자에서 teriparatide를 주 1회 사용하여 효과가 있어 좀 더 많은 연구를 필요로 한다. Abaloparatide는 PTH related peptide (PTHrP) 유사체로 골형성을 유도하나 CKD-MBD에서는 아직 데이터가 없다[1-3,12]. Natpara (PTH1-84)는 부갑상샘기능저하증에 사용하는 재조합 PTH로 PTH와 동일한 구조로 매우 고가이며, 저회전 뼈질환에 아직 사용하지 않고 있다.
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