磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）家族成员属于原癌基因，是肌醇与磷脂酰肌醇（phosphatidyl-inositol, PI）的重要激酶，是细胞内重要的信号转导分子，参与调节细胞增殖、凋亡与分化等过程，使PI环上的3’羟基磷酸化[5,6]。PI3K可分为3种类型，即I型、II型和III型。I型PI3K以PI、磷脂酰肌醇-4-磷酸（phosphatidylinositol4-phosphate, PIP）及磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidyl-inositol 4,5-biphosphate, PIP2）为底物，使底物的肌醇环第3位发生磷酸化；II型PI3K在羧基末端有C2结构域，主要磷酸化PI和PIP；III型PI3K由催化亚基Vps34和调节亚基p150构成，以PI为底物，主要参与调控细胞生长与存活。目前研究最广泛的是能被细胞表面受体活化的I型PI3K。I型PI3K又分为IA和IB两个亚型，分别从酪氨酸蛋白激酶偶联受体和G蛋白偶联受体传递信号[7]。PI3K可被受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶活化，在细胞膜上生成PIP3。PIP3与细胞内磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1, PDK1）和信号蛋白分子AKT（又名蛋白激酶B）结合，从而活化AKT。

PI3K/AKT信号转导通路受多因子调节，参与调节的分子主要是负反馈分子，包括PTEN、CTMP（carboxylterminal modulator protein）、PHLPP（PH domain leucinerich repeat protein phosphatase）和SHP2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2）等抑癌蛋白。PTEN可拮抗PI3K/AKT信号通路，催化PIP3去磷酸化生成PIP2，从而拮抗AKT的活性[12,13]。在多种肿瘤组织中均能检测到PTEN的缺失或突变， PI3K信号通路则相应显现高活性。PHLPP能特异的使AKT在Ser⁴⁷³位点去磷酸化，从而负调控AKT的活性[14]。

恶性肿瘤的转移机制涉及肿瘤细胞遗传物质、表面结构、侵袭力、黏附能力、血管新生、淋巴管新生等多种因素。国内外研究证实PI3K/AKT信号通路与肺癌的转移密切相关。PI3K/AKT信号通路促使肺癌发生转移的机制主要有3种：①影响肿瘤黏附能力。上皮细胞-间充质细胞转换（epithelial-mesenchymal transition, EMT）可使上皮细胞获得纤维母细胞样特性，降低细胞间黏附力，增强运动能力。在细胞外信号分子与细胞膜表面的特异性受体结合后，通过细胞内不同信号转导途径活化，获得不同的转录因子，使上皮细胞表型发生不同程度的转化。有研究[20,21]报道PI3K/AKT信号通路参与诱导鳞癌细胞EMT的发生：活化的PI3K产生第二信使PIP3活化下游的AKT，进而通过磷酸化作用激活或抑制下游靶蛋白，调节细胞的生存、增殖分化及细胞骨架的构成等，诱导EMT的发生，PI3K/AKT信号通路的活化增加了肿瘤细胞的侵袭性和转移性。Steelman等[22]认为，PI3K/AKT的持续活化及高表达与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）发生EMT关系密切。②对肿瘤新生血管的影响。肿瘤的转移扩散依赖于新生血管形成。目前已发现多条信号通路参与调控肿瘤血管生成，PI3K/AKT是其中极重要的一条[23]。PI3K通过与E-Cadherin、β-Catenin、和血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2）形成复合物由PI3K/AKT通路的活化参与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）介导的内皮信号传递[24,25]。PI3K/AKT信号通路还能促进肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）诱导的内皮细胞迁移，调节肿瘤新生血管生成[26]。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和环氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）也能影响肿瘤新生血管的形成。在肿瘤的侵袭转移中，血小板源性生长因子（plateletderived growth factor, PDGF）经过由PI3K介导的信号通路诱导MMPs表达[27]，上调抗凋亡蛋白Bcl-2和激活PI3K/AKT信号通路是COX-2刺激内皮细胞血管生成的主要机制[28,29]。由此可见，PI3K/AKT信号通路参与了多种因子介导的肿瘤新生血管的生成。③通过PI3K/AKT/mTOR/p70s6k途径，促进肌动蛋白的细丝重构，促进肿瘤细胞运动转移[30]。

NSCLC约占肺癌总发病率的85%，放疗、化疗是其主要治疗手段，但肿瘤细胞对化疗药物耐受性的产生是导致肺癌化疗失败，患者生存率低的主要原因之一。有研究[31]表明目前认为以铂类为主的联合化疗在NSCLC的治疗中有效率为50%左右，被推荐为治疗NSCLC的标准方案，不仅可减轻症状、提高生存质量，还可延长生存期。顺铂（cis-dichlorodiamine platinum, CDDP）是肺癌化疗中有效且广泛应用的一线药物，但是由于肺癌细胞耐药性问题的存在，其疗效不尽人意。CDDP等化疗药物不仅能够直接杀伤肿瘤细胞，还可以通过诱导肿瘤细胞发生凋亡而发挥作用[32]。抑制凋亡是肿瘤细胞产生耐药性的共同途径，细胞进入凋亡程序的能力可直接影响化疗药物发挥作用的效应。肿瘤细胞通过抑制进入凋亡程序表现出对化疗药物的耐受性，是肿瘤细胞的自我保护功能之一。选择性诱导肿瘤细胞发生凋亡已经成为肿瘤治疗的一条有效途径而倍受关注，并可能明显改善患者的预后[33]。PI3K/AKT信号转导通路能够调节细胞生存、增殖和分化等多种功能，是最主要的抑制细胞凋亡的信号途径[34,35]。Liu等[36]研究证实，PI3K/AKT信号通路与肺癌细胞对CDDP的耐药密切相关，通过抑制AKT1的表达可有效逆转肺癌细胞对CDDP的耐药，采用PI3K的抑制剂LY294002能明显抑制AKT1的表达并增强肺癌耐药细胞对CDDP的敏感性。

PI3K/AKT信号通路在肺癌发生、发展至关重要的众多细胞生物学过程都发挥了重要作用，抑制该信号通路成为了肺癌预防和靶向治疗的热点。PI3K/AKT信号通路的各个激酶，均有多种抑制剂处于临床前、临床研究及应用阶段。目前已经发现了该信号通路中多种激酶的小分子抑制剂（small molecule inhibitors, SMIs），其中Wortmannin和LY294002是两种广泛应用的PI3K/AKT信号通路的抑制剂。Wortmannin可与PI3K相对分子质量1.1×10⁵催化亚基结合，特异性抑制PI3K，从而抑制PI3K/AKT信号通路。PX-866和PWT-458是近年新发现的Wortmannin的衍生物，可高效抑制PI3K。在肺癌模型中PX-866与顺铂或放疗联合使用能增强抗肿瘤作用[42]。此外，PWT-458还能增强紫杉醇抗肿瘤的疗效[43]。LY294002可完全特异性的抑制PI3K的活性，能和PI3K竞争性结合ATP位点，抑制AKT的活性。LY294002与常规放化疗联合应用具有协同作用，并可以减少不良反应，对标准化方案产生耐药的肿瘤可考虑联合应用PI3K抑制剂[44]。吴等[45]发现LY294002可抑制A549细胞增殖，且随LY294002浓度的增大及作用时间的延长，生长抑制率也随之增大；同时LY294002可抑制裸鼠移植瘤的生长，使移植瘤的磷酸化AKT蛋白表达下降，提示LY294002可通过抑制PI3K活性，进而调控AKT表达及活化，从而抑制肺癌细胞的生长。研究[46-48]表明Wortmannin和LY294002均能通过抑制AKT磷酸化进而发挥抗肿瘤的效应。

细胞生存信号的转导对肺癌的发生发展非常重要，而PI3K/AKT信号通路被认为是癌细胞存活的首要通路。目前对PI3K/AKT信号通路的作用及其具体调节机制认识尚不完全，许多问题还有待进一步探讨。随着对PI3K/AKT信号转导通路及其在肺癌中重要作用研究的逐渐深入，针对该信号通路开发新的肿瘤治疗药物对肺癌的治疗具有十分重要的意义。