고환의 핵단백질 정중선 암(nuclear protein in testis midline carcinoma; 이하 NMC)은 신체 정중선 구조물에 발생하는 매우 공격적인 암이다. 주로 머리, 목, 흉부의 정중선 부위에 발생하지만 폐나 복부 장기 등 다른 신체 부위에도 생길 수 있으나 그 빈도는 매우 드물다. 1991년 흉선과 흉부에서 발생한 NMC를 일본에서 처음 보고된 이후 현재까지 매우 적은 사례만이 보고되었다(1). 2012년 Bauer 등(2)이 보고한 다기관 연구에 의하면 성별의 차이는 없고 모든 연령에서 발생 가능하며 조직검사를 통한 면역화학염색, 형광염색 등으로만 확진할 수 있다(3). 효과가 있다고 알려진 치료법이 없어 항암 방사선 요법이나 화학요법을 시행하지만 중간생존율은 6.7개월이며 20% 정도의 환자만이 1년 이상 생존한다(2). 현재까지 유전적 그리고 분자 생물학적 특성은 활발히 연구되었으나 영상의학적 소견은 충분한 보고가 이루어지지 않았다. 특히 폐에 발생하는 NMC는 더 공격적인 것으로 알려져 있으나 두경부에 발생하는 NMC에 비하여 발생률이 낮아 국내에서는 영상의학적인 보고가 많지 않다(2, 4). 이에 저자들은 25세 여성의 폐에 발생한 NMC의 영상 소견 및 조직병리학적 소견을 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.

25살 여성이 10일 전부터 시작된 기침과 허리통증을 주소로 내원하였다. 내원 6년 전 아스퍼거 증후군(Asperger’s syndrome) 진단 후 본원 정신건강의학과 외래 치료를 받은 기왕력이 있으며 흡연력이나 다른 호흡기 계통의 과거력은 없었다. 피검사에서 C 반응단백(C-reactive protein) 수치가 0.6 mg/dL로 약간 증가하였으며 그 외 활력징후(vital sign)는 특이사항 없었다.

단순흉부사진(chest radiograph)에서 우상엽에 장경 약 5 cm의 경계가 좋은 둥근 종괴가 있었고 음영세기는 비교적 균질하였다. 오른쪽 기관주위선(paratracheal line)이 렌즈모양으로 볼록해져 있었다(Fig. 1A). 3년 전 본원에서 촬영한 단순흉부사진에서는 특이 소견 없었다.

Fig. 1
Images of pulmonary nuclear protein in testis midline carcinoma in an 25-year-old female.
A. Chest radiograph shows a large homogenous round mass in the right middle lung field. An area of diffuse fusiform-shaped increased density is visible at the right paratracheal region.

B. Chest CT with lung window setting shows a 4.4-cm well demarcated mass with a thin linear pleural tail in the right upper lobe.

C. Enhanced chest CT with mediastinal window setting shows a mass with an eccentric low density (arrowhead). Coalescent lymph node metastasis (*) is noted in the right lower paratracheal region resulting in compression of the superior vena cava and close attachment of the right mainstem bronchus (arrow).

D. Bone window setting images show osteolytic metastasis in the right scapular (arrowheads) and T1 and T2 vertebral bodies (arrows).

E. Photomicrographic images of pulmonary NUT midline carcinoma. The tumor cells show multiple, monotonous, small to mid-size, and round to oval nuclei with a high ratio of nucleus to cytoplasm (left; hematoxylin and eosin stain, × 400). Immunohistochemical staining for NUT (nuclear protein in testis) is positive (× 400) (right). The pathologic diagnosis is pulmonary NUT midline carcinoma.

F. Follow-up chest radiograph performed on the 14th hospital day shows a new fracture of the right 6th rib and regional fusiform shaped cortical thickening (arrow).

NUT = nuclear portein in testis

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전산화단층촬영(이하 CT)에서는 우상엽에 장경 약 4.4 cm의 불규칙한 변연을 갖는 종괴가 있었고(Fig. 1B) 중심에서 벗어난 괴사를 동반하고 있었다(Fig. 1C, 화살촉). 측 기관주위(right paratracheal)에 융합한 악성 림프절들이 있었고(Fig. 1C, *) 이로 인하여 상대정맥은 약간 눌렸으며 우측 주기관지의 전방 벽과 밀접 접촉하고 있어서 외벽침습(extrinsic invasion)이 의심되었다(Fig. 1C, 화살표). 그리고 이 사진에서는 보이지 않지만 우측 쇄골 상부, 우측 혈관전과 기관분기부하(subcarinal) 림프절도 커져있었다. 인접한 흉부 척추체 1번, 2번(Fig. 1D, 화살표)과 우측 견갑골의 뼈 파괴(Fig. 1D, 화살촉)가 동반되었다. 소량의 심낭 삼출액이 있었고, 다른 부위의 영상 검사에서 폐 이외에 악성을 의심할 만한 소견은 보이지 않았다.

우상엽 종괴에 대하여 경피 바늘생검(percutaenous cutting needle biopsy)을 시행하였고 세포 염색에서 높은 핵대-세포질의 비율을 보이는 단핵세포들이 보였고(Fig. 1E, left) 면역조직화학 염색(immunohistochemistry staining)에서 nuclear protein in testis (이하 NUT)와 p63이 양성 소견을 보여(Fig. 1E, right) NMC로 최종 진단되었다(5).

내원 2주 후 촬영한 단순흉부사진에서(Fig. 1F) 특별한 외상력없이 우측 6번째 늑골에 렌즈모양의 비후(화살표)와 함께 경계가 뚜렷하지 않고 국소 피질이 투명하고 얇아져 병적 골절이 의심되었고 빠른 질병의 악화를 추론할 수 있었다. 본원에서 PET CT 혹은 bone scan 등 추가적인 검사는 진행하지 않았고 대증치료 및 항암치료를 하고 퇴원하였다.

인제대학교 상계백병원 연구윤리심의위원회 승인 하에 연구가 진행되었다(IRB No. SGPAIK 2021-11-036).

본 논문에서는 25세 여성에서 발견된 폐의 고환 핵단백질 정중선 암(NMC)에 대하여 보고하였다. 환자는 10일 전에 시작된 기침과 호흡곤란으로 내원하였다. 우상엽의 큰 종괴에서 시행한 경피적 폐생검술에서 NMC로 진단되었다.

NMC의 정확한 발병률과 유병률은 질병의 희귀성으로 인해 추정하기 어렵다. 두경부에서는 종종 발표된 사례가 있으나 흉부에서 발생한 NMC의 경우 현재까지 국내에서는 100건 미만의 증례만이 보고되었다(3, 4, 6). Sholl 등(5)은 NMC의 평균연령은 41세이며 성별의 차이는 없다고 보고했고, 이는 국내에서 시행된 다기관 연구들과 일치한다(3, 6). 일반적으로 폐암이 흡연력이 많고 비교적 고령인 환자에서 발생하는 것에 비해 폐 NMC는 흡연력이 적고 상대적으로 젊은 연령에서 발생한다. 가장 흔한 임상 증상으로 수개월 동안 지속되는 기침과 흉통 혹은 어깨 통증이 있고, 그외 피로나 의도하지 않은 체중감소, 종괴 효과 등이 나타날 수 있다(5). 본 증례의 환자의 경우 10일 전부터 잦은 기침과 허리통증을 주소로 내원하였다.

NMC는 15번 염색체의 NUT이 19번 염색체의 BRD4로 전위되어 BRD4-NUT 융합 유전자(fusion oncogene)를 형성하여 발생한다(7). 이 단백질은 비정상적인 히스톤 아세틸화(aberrant histone acetylation)와 세포분화에 관여하는 골수세포종증(myelocytomatosis; MYC) 유전자의 활성화에 작용하여 성장은 촉진하고 세포분화는 차단하게 한다. 그 결과로 분화도가 나쁜 종양이 발생하게 된다.

NMC는 단순흉부사진(chest radiograph)에서 폐의 일부 혹은 전체적인 음영 증가 병변으로 보인다고 하였다. 이는 종괴 자체에 의한 소견일 수도 있으나, 영상촬영 당시 이미 상당히 진행된 종양에 동반된 흉막 삼출에 의한 소견일 수도 있다. 종괴가 종격동에 위치한 경우 종격동 확장 소견도 보일 수 있다. 2012년 Polsani 등(8)의 연구에 의하면 빨리 자라는 NMC의 특징으로 인하여 2주에서 8주 사이의 추적 관찰 영상에서도 종괴가 커지기도 한다. 본 증례에서도 2주 추적 검사에서 병적 골절이 새로 생겨 빠른 질병의 진행을 추정할 수 있었다. 또한 종격동 확장 소견이 보였는데, 이는 종격동 림프절에 의한 것이었다. 흉막 삼출에 의한 음영증가는 동반되지 않았다.

CT에서 NMC는 경계가 좋지 않고 불균질한 조영증강을 보이는 종괴로 보이며 종종 중심부 괴사와 석회화를 동반한다. 불균질한 조영증강은 종양의 빠른 성장에 동반되는 내부 출혈과 괴사 때문이다. 또한 주변 구조물의 경계를 구분하지 않고 침습적으로 자라 심장, 식도, 중심부 기관지 및 종격동 내 위치한 혈관까지 침범한다. 저자들의 증례도 종격동의 악성 림프절과 그로 인한 주기관지 및 상대정맥 등의 침습을 의심해 볼 수 있었다. 2021년 Chang 등(4)의 국내 연구에 의하면 10명의 폐 NMC 환자 중 7명이 우엽에서 발생하였고 중심부(central)과 주변부(peripheral)의 발생차이는 없었다. 또한 불균질한 조영증강과 중심부 괴사 소견은 기존의 연구들과 일치하였다(4, 9).

최종 진단으로는 조직검사를 시행한다. 완전히 미분화된 암종(undifferenctiated carcinoma)으로 나타나거나 편평세포 분화(squamous differentiation)로의 급격한 전환으로 나타나는 등 다양한 조직학적 특징을 보일 수 있어 초기 진단이 어려울 수 있다(6, 7). NUT와 p63 면역 염색에서 양성일 때, 민감도 99%, 특이도 100%로 NMC를 진단할 수 있다. 그러나 NMC를 의심하지 않는 경우 NUT 염색을 시행하지 않기 때문에 다른 암으로 오진될 수 있다. 본 증례의 경우 세포 염색에서 높은 핵대-세포질의 비율(nuclear to cytoplasm)을 갖는 단조로운 형태(monotonous)의 원형 또는 타원형(round to oval)의 핵을 보였다(Fig. 1E, left). 또한 면역조직화학법(immunohistochemistry)에서 thyroid transcription factor-1 (TTF-1) 이 음성이므로 호흡허파꽈리세포(pneumocyte) 기원의 암종은 아니며, p63과 NUT 검사가 양성이므로 최종적으로 편평세포분화(squamous differentiation)가 있는 NMC로 진단할 수 있었다(Fig. 1E, right).

NMC는 공격적인 유형의 악성 종양으로 불량한 예후를 보인다. 그중에서도 다른 장기에서 발생한 NMC보다 흉부에서 발생한 NMC의 예후가 가장 나쁜 경향을 보였다(10). 치료법에 대해서는 아직 명확하게 밝혀진 것이 없다. 또한 발견 당시 이미 다른 장기들에 전이가 된 경우가 많아 수술적 치료가 어려운 경우가 많다. 기존에 알려진 화학요법 및 방사선요법에도 반응이 없으며 적극적인 치료에도 중간 생존율이 6.7개월로 알려져 있다(2). 병리적으로도 다양한 다른 종류의 암을 모방할 수 있기 때문에 비교적 젊은 환자에서 영상의학적 검사들에서 폐의 악성 종양이 발생될 때, 그 감별진단 및 가능한 세포유형에 NMC를 포함한다면 면역조직화학법을 통해 보다 정확한 진단을 내리는데 도움을 줄 수 있을 것이다.