Address for correspondence : Jin Hyeok Jeong, MD, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, Hanyang University, 222 Wangsimni-ro, Seongdong-gu, Seoul 471-701, Korea
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서론

비출혈은 일생에 누구나 한 번쯤 경험하게 되며, 응급실을 방문하는 가장 흔한 이비인후과적인 증상 중 하나이다.¹⁾ 비출혈의 원인은 알 수 없는 경우가 대부분이며, 비강의 국소 상태나 전신적 요소가 영향을 주는 것으로 알려져 있다.²⁾ 전신적 요소 중의 하나로 환자가 복용하는 약제가 영향을 줄 수 있는데, 대표적인 것이 최근 허혈성 혈관 질환의 치료 및 일·이차적 예방을 위해 널리 복용하는 항응고제(warfarin)나 항혈소판제(aspirin, clopidogrel)가 있으며, 이들 약제는 복합적으로 사용했을 때 출혈의 위험을 높이는 것으로 알려져 있다.³⁾ 이런 약제를 복용하는 환자는 심혈관 질환과 같은 허혈성 혈관 질환이 함께 이환되어 있을 확률이 높고, 응급실에서의 처치가 어려울 가능성이 커서 비출혈 환자 중에서도 주의 깊게 봐야 하는 경우가 많다.
항응고제나 항혈소판제는 최근 우리나라에서도 고령화와 더불어 복용이 증가하는 추세이다. Warfarin의 경우는 심방 세동을 동반한 뇌졸중 환자의 일차 및 이차 예방을 위해 흔히 처방되고 있고, 동맥 또는 정맥 혈전·색전증과 인공 심장 판막 환자에서 치료로 사용되고 있다. Aspirin과 clopidogrel은 심혈관 질환에서 일차 및 이차 예방을 위해 널리 처방되고 있다. 심각한 비출혈로 내원한 환자나 노인의 비출혈이 항응고제나 항혈소판제의 복용과 관련 있을 가능성이 많고, 이들 약제를 복용하는 비출혈 환자들이 비교적 나이가 많고, 입원 기간이 길며, 지혈을 위한 처치 또한 단순하지 않다는 연구 결과가 나오고 있다.⁴⁾
이에 본 연구는 국내의 비출혈 환자에서 항응고제나 항혈소판제 복용 경향을 확인하고, 이들 환자의 임상적 양상을 비교 분석하여 이러한 약제 복용이 증가하는 추세에서 임상적으로 숙지해야 할 사항에 대해 알아보고자 한다.

대상 및 방법

연구 대상
2010년 7월 1일부터 2011년 6월 30일까지 1년간 한양대학교 구리병원 응급실을 통해 비출혈을 주소로 내원한 환자 188명 중, 이비인후과로 의뢰된 환자 143명(76%)을 대상으로 하였다. 15세 이하 소아 19명과 이비인후과로 의뢰하지 않은 환자 26명은 제외하였다. 환자에 대한 정보는 응급실과 이비인후과 차트를 후향적으로 분석하였다.

연구 방법

연구 범위
환자의 임상적 특징(성별, 나이, 내원시 혈압), 동반 질환(고혈압, 심혈관·뇌혈관 질환 등), 항응고제(warfarin)나 항혈소판제(aspirin, clopidogrel) 등의 약제 복용 여부, 혈액응고검사, 출혈 부위, 치료 방법, 입원 여부(기간, 수술 여부), 재출혈 여부 등을 분석하였다.

통계 처리
통계적 검증을 위해 Statistical Package for Social Sci-ence version 18.0 프로그램을 이용하여 약제 복용 여부에 따른 두 군의 비교에는 chi-square test, Fisher exact test와 independent t-test를 시행하였으며, 세 군 이상의 비교에는 Fisher exact test와 Kruskal_Wallis test, Wilcoxon ranksum test를 시행하였다. 통계학적 유의수준은 p-value<0.05으로 하였다.

결과

환자의 임상적 특성
1년간 비출혈을 주소로 응급실을 방문한 환자는 188명으로 총 응급실 내원 환자 33357명 중 0.6%를 차지하였다. 이들 환자 중 143명(76%)이 이비인후과로 의뢰되어 치료를 받았다. 이들의 평균 연령은 56.8세였고, 남자가 83명(57.6%), 여자가 60명(41.7%)이었다.

복용 약제
항응고제(Warfarin)나 항혈소판제(aspirin, clopidogrel)를 복용하고 있던 환자는 34명(24%)이었다. 이 중 Warfarin 복용이 5명, aspirin 복용이 32명, clopidogrel 복용이 3명이었으며, 두 가지를 동시에 복용하는 환자는 6명이었다(Fig. 1). 약제 복용 이유는 심, 뇌 혈관 질환의 예방 목적이 22명으로 가장 많았고, 심방세동 3명, 심판막 수술 환자 3명, 관상동맥 스텐트 시술 환자 3명, 뇌졸중 5명, 부정맥 1명이었으며, 이 중 복합적인 이유의 환자가 3명이었다.

약제 복용 군의 임상적 특징
약제를 적어도 하나를 복용하는 군 34명 중 남자는 20명(58.8%), 여자는 14명(41.2%)으로 성별 간에 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.539).
전체 비출혈 환자의 연령별 분포는 60대가 33명(23.0%)으로 가장 많았다. 특히 약제를 복용하는 환자군의 평균나이(64.1세)가 복용하지 않는 환자의 평균나이(54.6세)보다 높았다(Fig. 2).

고혈압
고혈압을 동반한 환자는 72명(50.3%)으로 응급실을 내원한 비출혈 환자의 반수에 해당하였으며, 특히 약제를 복용하는 환자 34명 중 32명(94%)이 고혈압을 동반하고 있어 약제를 복용하지 않는 군(36.7%)보다 통계학적으로 유의하게 많았다(p<0.0001). 내원시 혈압은 약제를 복용하는 군에서 평균 수축기 혈압 160.5 mm Hg, 복용하지 않는 군은 159.6 mm Hg로 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.87).

혈액응고검사
혈소판 수치는 다른 혈액 질환의 선별진단을 위해 검사한 것으로 혈소판 수치는 약제를 복용한 군에서는 5명이 정상보다 저하되어 있었으나 모두 10만 이상으로 특별한 다른 질환은 없었고, 약제를 복용하지 않는 군에서는 6명이 저하되어 있었는데 이 중 5명이 10만 이하로 5명은 모두 알코올성 간질환으로 내과적 치료를 받고 있는 환자였다. 두 군에서 혈소판 수치는 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.087). International normalized ratio(INR) 수치는 warfarin을 복용하는 환자 5명 중 4명이 적정 범위를 초과하였고, 각각 1.87, 2.25, 4.03, 4.33이었다.

출혈 부위
전체 비출혈 환자 중 출혈 부위가 없거나 확인 불가능한 경우가 18명(12.6%), 출혈 부위를 확인 가능하였던 경우가 125명(87.4%)이었다. 출혈 부위 확인이 가능한 경우는 전방 비중격 부위가 100명(70%)으로 가장 흔했고, 후방 비중격 부위 6명(4.2%), 하비도 9명(6.3%), 중비도 10명(7%)이었다. 약제를 복용한 군 34명 중, 출혈 부위가 없거나 확인 불가능 경우 5명(15%), 전방 비중격 부위는 23명(68%), 후방 비중격 부위 2명(6%), 하비도 2명(6%), 중비도 2명(6%)으로 약제 복용 여부와 상관없이 비슷한 분포를 보였다.

치료 방법
약제를 복용한 군 34명 중 특별한 치료 없이 저절로 멈춘 경우는 20.6%(7명), 전기소작술로 지혈한 경우는 79.4%(27명)이었고, 패킹이나 수술실에서 지혈한 경우는 없었다. 약제를 복용하지 않은 군에서 저절로 멈춘 경우는 13.8%(15명), 화학적 소작술 1.8%(2명), 전기소작술 77.1%(84명), 전비강 패킹 4.6%(5명), 수술실에서 지혈한 경우 2.7%(3명)였고, 후비강 패킹은 없었다. 두 군 간의 치료 방법에 통계학적으로 유의하게 차이는 없었다(p=0.107)(Fig. 3).

입원 여부
비출혈로 내원한 환자 143명 중 입원 환자는 7명으로, 5명은 동반 질환이나 약제 복용은 없었고, 이들 중 3명은 수술실에서 지혈하였다. 약제 복용 환자 중 입원한 환자는 2명으로 기저 질환으로 고혈압이 있었고 aspirin을 복용하고 있었다. 한 명은 출혈 부위를 찾을 수 없었고, 다른 한 명은 전방 비중격 부위에서 출혈이 있어 전기소작술을 시행하였으며, 각각 5일, 4일간 입원하였다. 입원 여부와 기간은 약제 복용 군과 그렇지 않은 군에서 통계학적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.527, p=0.740).

재출혈
약제를 복용하는 군에서는 1명(3%), 약제를 복용하지 않는 군에서는 7명(6%)이 재출혈 하였으나 통계학적인 유의성은 없었다(p=0.392).

약제의 종류별 차이
두 가지 약제를 동시에 복용하는 환자와 한 가지만 복용하는 환자, 복용하지 않는 환자 3군으로 나누어서 앞의 모든 항목을 분석해 보았으나 통계학으로 유의한 차이를 보이는 항목은 없었고, 항응고제(warfarin) 복용하는 환자 5명과 항혈소판제(aspirin, clopidogrel) 복용하는 환자 29명 두 군으로 나누었을 때도 통계학적으로 유의한 차이를 보이는 항목은 없었다.

고찰

비출혈의 위험 인자로 몇 가지 국소인자는 알려져 있지만, 대부분의 비출혈 환자에서 명확한 원인 인자를 찾지 못하기 때문에 특발성(idiopathic)이라고 부르며, 한 국내 보고에 의하면 64%가 특발성이라고 하였다.⁵⁾ 본 연구에서도 79%가 항응고제나 항혈소판제 같은 약제를 복용하지 않은 환자였으며, 50%는 고혈압도 동반하지 않은 환자였다.
비출혈은 저절로 쉽게 지혈되는 경우부터 치료를 위해 병원을 방문해야 하는 경우까지 다양하다. 특히 응급실을 방문해야 할 정도로 심한 비출혈도 흔히 있는데, Smith 등⁴⁾은 전체 응급실 내원 환자의 0.9%가 비출혈 환자였으며, 이들 중 40% 정도가 이비인후과 의사에 의해 처치가 되었다고 하였다. 본 연구에서 응급실 내원 환자 중 비출혈 환자의 빈도는 0.6%로 약간 적었으나, 이비인후과 의사에 의한 처치는 76%로 외국보다 현저히 높았다. 외국보다 이비인후과 의사에 의한 처치 비율이 높은 것은 본 연구를 시행한 기관이 대학병원으로 이비인후과 당직 의사가 상주하여 대부분의 환자를 응급실에서 이비인후과 당직의사를 호출하여 치료를 하기 때문이며, 이비인후과 의사에 의한 비출혈 치료는 보다 전문적인 치료가 가능하다는 장점이 있을 것으로 생각된다.
의학 및 사회 경제적 발전으로 인해 기대 수명이 상승하였고, 그 결과 노년층은 나이가 들면서 증가하는 혈관성 질환의 치료 목적이나 예방 목적으로 항응고제나 항혈소판제를 포함한 다양한 약제를 복용하고 있다. 본 연구에서도 약제를 복용하는 환자군의 평균 나이가 복용하지 않는 환자의 평균 나이보다 10세 정도 높아서 노년층에서 약제를 많이 복용하고 있는 것을 알 수 있었다. 특히, 노년층에서 심장이나 심혈관 질환의 발생이 높고, 이에 대한 수술이나 스텐트 같은 처치가 많은 것도 큰 이유지만, 무엇보다도 특정 질환의 치료가 아닌 혈액 순환 개선을 목적으로 하는 심, 뇌 혈관 질환의 예방 목적으로 복용하는 노년층이 급속히 증가하는데 이유가 있다고 보며, 본 연구에서도 약제 복용 환자의 65%는 예방적 목적으로 복용하는 환자였다.
여러 연구에서 보고되고 있는 비출혈을 일으킬 수 있는 대표적인 약제로는 항응고제(anticoagulant)인 warfarin, 항혈소판제(anti-platelet)로는 Aspirin, Clopidogrel이 대표적이다. 많은 연구에서 warfarin은 비출혈의 주요 원인으로 제시하였는데 Denholm 등⁶⁾은 warfarin은 비출혈의 위험성을 증가시킬 뿐만 아니라 좀 더 복잡한 출혈 상황을 가져온다고 하였다. Aspirin은 비가역으로 혈소판의 응집을 억제하는데, 비가역적이라 약제 중단 이후에도 억제 효과는 새로운 혈소판이 다시 생성될 때인 10일 정도 지속된다.^7,8) 이와 달리 대부분의 비스테로이드성 소염제는 가역적으로 억제시키고, 비출혈과는 연관성이 없는 것으로 보고되고 있다.⁹⁾ Clopidogrel은 가역적으로 혈소판의 혈관 내피에 부착을 방해한다.⁷⁾
본 연구에서 비출혈로 응급실을 내원한 환자 중 항응고제(warfarin)나 항혈소판제(aspirin, clopidogrel)를 복용하고 있는 환자는 24%였으나, Smith 등⁴⁾에 의하면 비출혈로 이비인후과에 의뢰된 환자 중 약 2/3 정도의 환자가 하나 이상의 약제를 복용했다고 하였다. 이렇게 높은 비율로 보고한 것은 대상군의 평균 연령이 72세로 더 높았기 때문으로 생각된다. Rainsbury와 Molony⁷⁾는 비출혈의 위험인자로 clopidogrel과 저용량 aspirin의 상대적 위험도를 조사하였는데, aspirin과 clopidogrel 각각 상대위험도 9.04, 6.40으로 복용하지 않는 환자보다 비출혈의 상대위험도가 높았다고 하였고, 두 약제 간의 차이는 없었다고 보고하였다. Tay 등⁹⁾도 비출혈 환자 326명을 대상으로 연구하였는데 aspirin 복용 여부와 비출혈은 통계학적으로 유의한 차이가 있는 연관성이 있었다고 하였고 입원 기간도 더 길었다고 보고하였다. 특히 본 연구에서 warfarin을 복용하는 환자 5명 중 4명이 비출혈 당시 측정한 INR이 적정 범위를 초과하였는데, 이는 비출혈 발생과 지혈에 지대한 영향을 주므로 효과적인 모니터링이 필요할 것으로 생각된다.¹⁰⁾
비출혈과 고혈압 둘 사이의 관련성에 대해서는 아직 논란이 많다. 본 연구에서 고혈압을 동반한 환자는 72명(50.3%)으로 응급실을 내원한 비출혈 환자의 반수에 해당하였으며, 특히 약제를 복용하는 환자 34명 중 32명(94%)이 고혈압을 동반하고 있었다. 고령 환자에서 고혈압이 많고, 고혈압 약과 함께 비출혈을 유발할 수 있는 다른 약제를 같이 복용하는 경우가 많아서 이런 결과가 나온 것으로 생각할 수 있다. 고혈압과 약제 복용 여부가 비출혈 빈도에 혼란변수로 작용하지 않는지 Rainsbury와 Molony⁷⁾가 연구하였는데, 이들 약제 복용 여부를 보정했을 때 고혈압 단독으로는 비출혈의 위험인자로 작용하지 않았고, aspirin과 clopidogrel은 단독으로 비출혈의 위험인자로 작용한다고 보고하였다.
비출혈의 치료에 있어서 Smith 등⁴⁾의 보고에 의하면 8%가 저절로 멈추었고, 19%에서 질산은 소작술을 시행하였고 나머지 68%가 패킹을 시행하였다고 하였다. 그러나 본 연구에서는 전체 143명 중 패킹을 시행한 환자는 5명(3.5%)에 불과하였으며, 이들은 모두 전비강 패킹으로 후비강 패킹은 없었다. 이는 화질 좋은 비내시경의 발달과 흡입 소작기(suction bovie)의 도입으로 과거에 패킹을 하던 많은 환자는 내시경을 보면서 정확한 출혈 부위를 확인하고 전기소작술로 치료가 되고 있다는 것을 의미한다. 항응고제나 항혈소판제를 복용하는 환자에서 더 심한 국소적 치료나 수술적 치료가 더 많았다는 보고도 있으나⁴⁾ 본 연구에서는 약제 복용 여부와 치료 수준에 있어서 차이가 없었다.
Soyka 등¹¹⁾은 aspirin 복용 여부와 입원 기간 사이에는 통계학적인 연관성이 없다고 하였는데, 본 연구에서도 비출혈로 입원한 경우는 전체 환자의 약 5%로 약제 복용 여부에 따른 입원율과 입원 기간의 차이는 없었다. 그러나 Smith 등⁴⁾은 warfarin을 복용하는 환자는 입원 기간에 있어서 복용하지 않는 환자(2일)보다 2배 길었다고 하였고 warfarin을 복용하는 비출혈 환자의 경우 빠른 혈액 혹은 심장 전문가의 협진이 필요하다고 하였다.
항응고제와 항혈소판제는 비단 비출혈의 원인 인자로서만 중요한 것이 아니라 이비인후과에서 다른 수술, 특히 혈관 분포가 많은 비강 수술을 할 때 이들 약제 복용 여부 및 중지에 대해서도 많은 관심과 주의를 기울여야 할 것으로 생각된다. 또한 적절한 적응증에 맞게 항응고제 및 항혈소판제 복용이 필요하며, 노년층을 위한 보약 정도로 생각해서는 안 되고, 특히 당뇨나 고혈압 및 고령에서 예방적 투여의 경우는 비출혈 치료나 외과적 수술시에는 언제든지 중단할 수 있는 약제로 생각하여야 하며, 심혈관 질환이나 뇌혈관 질환의 치료제로 사용될 경우에는 심장이나 뇌질환 전문의와 긴밀히 상의하여 약제의 중단 여부를 신중히 고려하고 비출혈의 치료에 임해야 할 것으로 생각된다.
본 연구는 약제 중 warfarin과 clopidogrel 복용 환자수가 적고, 고혈압의 진단이 환자의 고혈압 약제 복용 여부에 의해 조사되었고, 비염, 비외상, 수술, 다른 비스테로이드성 소염제, 음주, 날씨와 같은 다른 비출혈의 위험인자에 대해 고려하지 않은 후향적 분석이라는 제한점이 있다. 이에 향후 다수의 환자를 대상으로 전향적 연구가 필요할 것으로 생각되며, 고혈압 환자와 약제 복용 환자의 중복에 대한 혼란 변수의 배제도 고려하여야 할 것으로 사료된다.

1. Elahi MM, Parnes LS, Fox AJ, Pelz DM, Lee DH. Therapeutic embolization in the treatment of intractable epistaxis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995;121(1):65-9.

2. Pope LE, Hobbs CG. Epistaxis: an update on current management. Postgrad Med J 2005;81(955):309-14.

3. Vedovati MC, Becattini C, Agnelli G. Combined oral anticoagulants and antiplatelets: benefits and risks. Intern Emerg Med 2010;5(4):281-90.

4. Smith J, Siddiq S, Dyer C, Rainsbury J, Kim D. Epistaxis in patients taking oral anticoagulant and antiplatelet medication: prospective cohort study. J Laryngol Otol 2011;125(1):38-42.

5. Kim SW, Lee MH, Maeng CH, Yun DG, Kim CD. Clinical analysis of epistaxis: result of the recent 10 years. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2000;43(11):1216-21.

6. Denholm SW, Maynard CA, Watson HG. Warfarin and epistaxis--a case controlled study. J Laryngol Otol 1993;107(3):195-6.

7. Rainsbury JW, Molony NC. Clopidogrel versus low-dose aspirin as risk factors for epistaxis. Clin Otololaryngol 2009;34(3):232-5.

8. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(3 Suppl):234S-64S.

9. Tay HL, Evans JM, McMahon AD, MacDonald TM. Aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and epistaxis. A regional record linkage case control study. Ann Otol Rhinol Laryngol 1998;107(8):671-4.

10. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major he-morrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy a-mong elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115(21):2689-96.

11. Soyka MB, Rufibach K, Huber A, Holzmann D. Is severe epistaxis associated with acetylsalicylic acid intake? Laryngoscope 2010;120(1):200-7.