>> Seit 2007 verlangt die EU für neue Medikamente „Pediatric Investigation Plans“ (PIPs) als Bedingung für die Zulassung bei Erwachsenen. Als „Kinder“ sind alle <18-Jährigen definiert [1]. Kinder seien keine kleinen Erwachsenen; nicht zugelassene Medikamente hätten das Risiko von Nebenwirkungen oder keiner Wirkung [1-3]. Das klingt plausibel. Aber sind „Kinder“ eine andere Spezies [4]?
Vieles an heutiger Zulassung geht auf die Contergan Katastrophe zurück [5]. Seit 1962 verlangt die FDA Zulassungsstudien. Dies hat sich weltweit durchgesetzt [6]. Auch Kinder profitieren von diesem Fortschritt. Dennoch belohnen die USA seit 1997 Kinderstudien. Seit 2007 verpflichtet die EU Firmen zu PIPs, es sei denn, die Zielkrankheit gibt es offiziell nicht bei Kindern [1-3].

Hintergrund
In den 1950igern wurden Vergiftungen bei Frühgeborenen durch Antibiotika berichtet, später kamen andere Neugeborenen-Toxizitäten hinzu. Seit 1962 setzten Hersteller Kinder-Warnungen als Schutz vor Schadensersatzklagen in die Patienteninformation. In den USA bedrohen solche Klagen jeden Hersteller. Wer im Auto einen Kaffee kauft, losfährt, und sich verbrüht, ärgert sich in Europa. In den USA verklagt man das Restaurant, weil der Kaffee zu heiß war. Faktisch trafen die Kinderwarnungen nur auf Babys zu; sie waren juristischer Schutz und wurden von den meisten Ärzten zurecht ignoriert. Aber bald kam der Vorwurf, Kinder würden diskriminiert, seien „therapeutische Waisenkinder“ [7]. Die amerikanische Akademie für Kinderheilkunde AAP verlangte Kinderstudien. 1979 definierte die FDA Kinder als <17. Seit 1997 bieten die USA für Kinderstudien Patentverlängerungen, die Generika ein halbes Jahr vom Markt halten. Es lohnt(e) sich für Firmen, diese Studien zu bezahlen. Die FDA ließ jetzt Medikamente getrennt für Erwachsene und „Kinder“ zu [8].
Der casus knaxus ist, dass einem Geburtstag physiologische Eigenschaften zugeschrieben werden, die nicht existieren. Der körperliche Übergang zum Erwachsensein ist die Pubertät. Staaten definieren Erwachsenensein verschieden, z.B. für Führerscheine oder Alkoholkonsum. Aber Medikamente behandeln den Körper. Getrennte „Kinder“-Zulassung stülpte den „on/off-Label“-Rahmen [2], der sich im Verhindern gefährlicher Medikamente bewährt hatte, auf die unphysiologisch definierte „Kinder“-Bevölkerung über.
Dies war keine Verschwörung, sondern der Versuch, der Verletzlichkeit kleiner Kinder mit damaliger Methodik zu begegnen. Toxizitäten bei Babys wurden jetzt als Folge ihres „Kind“-Seins und mangelnder Zulassung gesehen. Neugeborene brauchen tatsächlich besondere Dosierungen, und es gibt Neugeborenen-Toxizitäten. Aber in den ersten Lebensmonaten reifen Babys schnell [9]. Es gibt Medikamente, bei denen man auch später vorsichtig sein muss. Tetrazykline können Zahnverfärbungen hervorrufen. Steroide können das Wachstum verlangsamen. Aber die behördliche obere Altersgrenze verwischte Jura und Physiologie und bot Forschern Industrie-bezahlte „Kinder“-Studien; der FDA Profilierung; der Industrie finanzielle Vorteile. Die Pseudo-Wissenschaft „pediatric drug development“ entstand [3,4,8].

Studien
Klinische Studien ersetzten Eminenz durch Daten. Sie sind unübersichtlich, teuer, und widersprechen zunächst dem gesunden Menschenverstand. Seit 1962 haben Studien hohes Ansehen gewonnen. Akademische Karrieren basieren auch auf der Publikation von Studien. Aber Studien sind auch künstlich. Kein Arzt kann Patienten ohne gesunden Menschenverstand behandeln. Ärzte lesen nicht in erster Linie Zulassungsdokumente. Sie studieren, lernen im Beruf und auf Kongressen, konsumieren Werbung, u.v.m.

Falsche Annahmen
Die FDA dachte, „Kinder“-Krebs sei grundverschieden [10]. Das ist so falsch. Melanom ist bei Minderjährigen und Erwachsenen genomisch gleich und gleich zu behandeln [11, 12]. Früher dachte man, Kinder hätten keine Depression. Als dies überwunden war, belohnte die FDA dennoch separate „Kinder“-Studien. Hieraus entstand die Warnung, Antidepressiva würden bei jungen Menschen „Suizidalität“ auslösen: Denken an Selbstmord. Obwohl das Design der „Kinder“-Studien nicht auf Suizidalität abzielte, nahmen Behörden diese Warnung weltweit auf [13,14]. Antidepressiva wurden vorsichtiger verschrieben, „Suizidalität“ ging vielleicht zurück, aber mehr Selbstmorde geschahen [14, 15]. In FDA-belohnten Typ 2 Diabetes Mellitus (T2DM) „Kinder“-Studien senkten alle Medikamente den Blutzucker, aber nur Metformin erhielt eine „Kinder“-Zulassung. Die Einschlusskriterien waren administrativ und willkürlich. Alle „Kinder“ waren massiv übergewichtig [16]. Ohne Übergewicht entwickeln junge Menschen keinen T2DM.

Kinderkrebs
Erfolgreiche Behandlung von Kinder-Leukämie begann in den 1960ern mit für Erwachsene zugelassenen Chemotherapeutika [17]. Die Kinderonkologie entwickelte sich „off-Label“, bevor dieser Begriff 1988 entstand [18]. Die FDA belohnten „Kinder“-Krebsstudien, untersuchten einzelne Chemotherapika an Menschen bis 21 Jahren mit Rückfall nach Chemotherapie [10, 12]. Diese Patienten hatten damals keine Überlebenschance. Die Studien zielten auf Zulassung einzelner Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit in „Cocktails“ längst bewiesen war [8,12,16].

Weitere Bereiche
Fragwürdige „Kinder“-Studien sind für Multiple Sklerose [19-20], Heuschnupfen [21], Psoriasis [22], Arthritis, Depression, Schizophrenie und mehr dokumentiert [8,12,15,20-23].

FDA versus EU
Die FDA darf keine Studien bei seltenen Krankheiten anordnen, aber belohnt freiwillige Studien. Die EU verlangt für jedes neue Medikament zusätzlich „Kinder“-Wirksamkeitsstudien, bei 1-17- oder 2-17-Jährigen, von denen viele körperlich bereits erwachsen sind, oder in mehreren Altersgruppen [8,12,15-16,21-23]. Die EU verlangt PIPs früh, wenn noch unklar ist, ob daraus jemals ein Medikament wird.

Internationale Studien
Die meisten Krankheiten sind bei „Kindern“ so selten, dass „Kinder“-Studien international rekrutieren. Aber es gibt weltweit nicht genug Patienten. Soweit sie durchgeführt werden, dienen sie separater „Kinder“-Zulassung, obwohl ihre Wirksamkeit längst bekannt ist. Die EMA verlangt Vergleich gegen Placebo, gegen überholten Standard-of-Care, oder Prüfung von Einzelsubstanzen. Zwei Melanom-„Kinder“-Studien mussten abgebrochen werden, weil sie nicht mehr rekrutieren konnten [12,24].

PIP-Modifikationen
Je jüngere Patienten die EMA verlangt, desto häufiger lehnen Eltern zurecht ab. Resultat sind endlose PIP-Modifikationen; heutiger Rekord: 14 (Brivaracetam gegen Epilepsie).

Die EMA „bekämpft“ Kinderkrebs
Die EMA fordert „Kinder“-Studien mit modernen Antikrebssubstanzen an anderen Krebstypen junger Patienten. Dies kopiert oberflächlich die frühe Kinderonkologie. Aber heutige moderne Medikamente sind keine Chemotherapeutika. Viele solche Studien sind publiziert, alle negativ [12,16,23-26]. Firmen mussten sie bezahlen.
Eine „Nature“-Publikation zum „genomic landscape of pediatric cancer“ behauptet, etwa die Hälfte kindlicher Krebse sei potenziell mit modernen Antikrebssubstanzen behandelbar („druggable“) [27] und verweist auf eine andere Arbeit, die mehr EMA-„Kinder“-Krebsstudien fordert [28]. „Druggable“ ist eine leere Versprechung. Das untersuchte Gewebe stammte von bis zu 25 Jahre alten Patienten [26]. Kinderkrebs ist zirkulär definiert, als das, was angesehene Forscher als Kinderkrebs beschreiben.

Erfolgreiche Studien
Emily Whitehead erkrankte mit fünf Jahren an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL). Nach der Chemotherapie wurde sie rückfällig, und die Eltern mussten zwischen Tod oder Studie wählen. Ihr wurde Blut entnommen und ihre T-Zellen programmiert, ALL-Zellen anzugreifen [29,30]. Heute, acht Jahre später, ist sie krebsfrei. Tisagenlecleucel ist für ALL bei Patienten bis 25 Jahren zugelassen.

Die EU – Bahnbrecher der Forschung?
Das EU-Kindergesetz behauptet, Marktkräfte seien für Kinder unzureichend [1]. Firmen werden durch zusätzliche Studien belastet, die bestenfalls sinnlos sind, aber oft schaden. Eltern, die es sich leisten können, zahlen neue Medikamente privat und/oder bestellen sie in den USA, wenn die EU-Zulassung länger dauert. Die EU behindert die Entwicklung neuer Medikamente – das Gegenteil der Lissabon Agenda, die die EU zum wettbewerbsfähigsten und dynamischsten wissensgestützten Wirtschaftsraum machen sollte.
Drohender Vertrauensverlust
Viele medizinische Katastrophen hätten früher enden können. Es dauerte drei Jahre, bis Contergan als Grund von Missbildungen identifiziert wurde [5]. Die US-Tuskegee-Studie rekrutierte schwarze Patienten mit Syphilis, aber behandelte sie nicht [31]. Sie wurde erst abgebrochen, als die Presse darüber berichtete. Die „Kinder“-Studien werden, sobald sie breit diskutiert werden, Vertrauen in Forschung und Wissenschaft erschüttern. Der Weg nach vorne ist nicht, alles unter den Teppich zu kehren. Vertrauen braucht Transparenz.

Die FDA bewegt sich
Die FDA verlangt für Epilepsie keine separaten „Kinder“-Studien mehr und empfiehlt den Einschluss von Jugendlichen in Erwachsenen-Krebsstudien [32,33]. Aber sie wird ab 2020 separate Krebsstudien bei <12-Jährigen anordnen, womit sie sich an die EU anlehnt [12,15].

Welche Studien brauchen junge Menschen?
Neugeborene sind unreif und verletzlich. Neugeborene brauchen wirklich separate Studien. Aber die große Mehrheit der EMA/FDA „Kinder“-Studien sind nicht Neonatologie-Studien.
Nur junge Menschen, die körperlich noch Kinder sind, brauchen spezielle Studien. Mit der Pubertät wird der Körper erwachsen. Auch Dosisbestimmung bei jungen Menschen braucht keine multizentrischen internationalen Studien. Man kann heute die Dosis im voraus berechnen. Wenn ein neues Medikament therapeutisch gegeben wird, sind „opportunistische“ Studien besser, um Dosen in wenigen Zentren durch zusätzliche Blutproben zu prüfen und zu korrigieren [8,12,16,23]. Natürlich muss man die Eltern um Erlaubnis bitten. Für Sicherheitsfragen sind Register-Studien ausreichend.
Bis etwa zum 6. Lebensjahr können Kinder keine Tabletten schlucken und brauchen spezielle Formulierungen, soweit nicht intravenös oder topisch behandelt wird.

Internationale Herausforderung
Medikamentenentwicklung ist heute kommerziell und global, aber Zulassung ist lokal. Das Design der internationalen „Kinder“-Studien entspricht FDA/EMA-Vorgaben; Auftragsforschungsfirmen führen sie durch; die Industrie zahlt. „Kinder“-Studien haben viele akademische Karrieren ermöglicht, viele klinische Gruppen unterstützen dieses System [8, 12,16,23]. Andere sind skeptischer. Die International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group kritisiert placebo-kontrollierte „Kinder“-Studien [20]; Allergen-PIPs werden kritisch diskutiert [21]; es gibt inzwischen fünf peer-reviewed kritische Reviews [8,12,15-16,23].

Angstmacherei
Nicht alle Minderjährigen sind körperlich von Erwachsenen vollkommen verschieden. Die Warnung vor „off-Label“ bei „Kindern“ [2] ist nur für Babys richtig. Die EMA behauptet ernsthaft, off-Label bei Kindern sei immer gefährlich [34]. Aber Kinderheilkunde und pädiatrische Onkologie entstanden „off-Label“, lange bevor der Begriff „off-Label“ entstand [17,18].

Kodierung
Der EMA-10-Jahres-Bericht erscheint einleuchtend, bis man ihn dekodiert. Die EMA bewirkt nicht die Entwicklung von Kindermedikamenten, sondern zusätzliche „Kinder“-Zulassungen. Sie behauptet, sie habe viele Medikamente für Kinder „verfügbar“ (available) gemacht [35]. Aber diese Medikamente werden teilweise schon seit Jahrzehnten eingesetzt.

Der Weg nach vorne

Kurzfristig benötigen Ethik-Komissionen Training. „Kinder“-Studien sollten geprüft, zweifelhafte suspendiert, und neue abgelehnt werden. USA und EU sollten ihre Kindergesetze ändern und separate „Kinder“-Zulassung abschaffen. Neugeborenen-Toxizitäten oder berechtigte Warnungen gehören in die Patienteninformation.
Das mag als schwierig erscheinen. Aber die Empörung von Eltern, die durch Zulassungsbehörden und Kliniker getäuscht wurden, wird sich Bahn brechen. Politiker wollen gewählt werden. Sobald man fragwürdige „Kinder“-Studien und getrennte „Kinder“-Zulassung nicht mehr unter den Teppich kehren kann, wird sich etwas ändern.
Medikamentenzulassung erfordert immer eine Balance. Bei jungen Menschen, bei schwangeren Frauen und bei sehr alten Menschen. Separate Zulassung bei amtlich definierten „Kindern“ war ein Fehler. Am besten wäre, dies zuzugeben, weiteres Unglück zu verhüten und Anreize für sinnlose und schädliche Studien aufzuheben. <<

Zitationshinweis:

Literatur
1. Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel.
2. BfArM: Klinische Prüfungen: Sichere Arzneimittel für Kinder und Jugendliche.
3. Rose K. Kinder brauchen nur sinnvolle Studien. pädiatrische praxis 2018;90(4):705-716
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7. Shirkey H. Therapeutic Orphans. J Pediatr 1968 Jan; 72 (1), 119-120
8. Rose K, Grant-Kels JM. The Meanings of „Pediatric Drug Development“. Ther Innov Regul Sci. 2018 Dec 9:2168479018812060.
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