성대 백반증(vocal fold leukoplakia)은 성대 상피에 발생한 융기된 백색의 판상 병변을 가리키는 임상적 관찰 소견을 지칭하는 용어이며, 다양한 병리학적 소견 또는 질환과 대응할 수 있다. 정상적인 성대 상피는 비각질화점막(non-keratinizing mucosa)이므로 성대에 백색 병변이 발생한 것은 상피에 정상적으로는 존재하지 않는 각질(keratin)이 존재하는 상태이다. 이 같은 소견은 성대 상피의 변화를 동반하는 다양한 조직병리에 동반될 수 있는데, 양성의 과각화증(hyperkeratosis)부터 이형성증(dysplasia), 제자리암 또는 상피내암(carcinoma in situ, CIS) 및 침습암(invasive carcinoma)에 이른다. 이렇듯 다양한 조직병리학적 상태가 성대 백반증으로 발현할 수 있으며, 단순한 임상 소견만으로는 양성 병변과 전암성 병변의 감별이 불가능하기 때문에, 성대 백반증은 임상가로 하여금 정확한 진단을 내리고 그에 적절한 치료를 하는데에 어려움을 야기한다. 악성화 가능성을 가지고 있는 병변이므로 이 위험도가 높을수록 병변의 완전한 수술적 절제를 필요로 하는데에 반해, 양성 병변일 가능성도 있으므로 동시에 음성의 질을 보존하는 것이 직면하는 문제이다.

이에 본 종설에서는 성대 백반증의 조직병리학적 진단에 따른 악성 위험도와 이형성증의 개편된 조직병리학적 분류를 정리하고, 진단과 치료를 위한 임상적 접근에 대한 최신 지견을 살펴보고자 하였다.

미국의 연간 성대 백반증 발생률은 10만 명당 4.2명 수준이며 남성에서 더 높은 발생률을 보인다[1,2]. Karatayli-Ozgursoy 등[3]의 연구에 따르면 성대 백반증 발생 연령의 중앙값은 61.7-63세이며, 78%-84%에서 일측성으로 발생하고, 진성대의 내연 및 상연에 호발한다. Kostev 등[4]이 독일 환자를 대상으로 한 2018년 연구에 의하면 성별과 발병 연령은 암 위험도 증가와 관련이 있는데, 남성인 경우 4.09배, 65세 초과인 경우와 55-65세에서 각각 4.99배, 2.55배의 높은 위험도를 보였다. 성대 백반증 및 각화증 환자 중 흡연자의 분율은 67%이며, 흡연 기간이 길수록 악성 변화율이 높았다[2]. 한편 현재까지 인후두역류질환과 백반증 사이의 연관 관계는 뚜렷하지 않다[5].

백반증의 주된 병리 소견은 과각화증 또는 이형성증인데, 이형성증은 세계보건기구(World Heath Organization, WHO) 2005 분류(classification)에 의해 경도, 중도, 고도이형성증(mild, moderate, severe dysplasia) 및 CIS로 나누었다. 그러나 이러한 분류 체계 하에서 시행되었던 치료들의 결과가 일관성이 없었으며[6], 병리학자의 평가자 간의, 또는 한 사람의 평가자 내에서도 일치도가 낮게 나타났다[7-9]. 따라서 2017년 WHO는 이형성증을 기존의 경도, 중도, 고도(mild, moderate, severe) 3단계 분류에서 저도(low grade)와 고도 이형성증(high grade dysplasia)으로 나눈 2단계 분류 체계로 개편하였다. 이 체계 내에서의 분류는 치료 목적에 따라 고도 이형성증과 CIS를 구분하는 3단계 분류로 바뀔 수 있으나, CIS라는 용어는 특수한 조직병리학적인 기준을 만족하는 제한된 경우에 한하여 사용하도록 하였다[10].

Isenberg 등[11]이 1960년에서 2005년 사이에 출판된 15개의 임상 연구와 소속 기관의 데이터를 리뷰한 결과 성대 백반증 2188예 중 53.6%는 이형성증이 없었고, 33.5%는 경도 또는 중도 이형성증, 15.2%는 고도 이형성증 또는 CIS를 보였다. 각 그룹의 각각 3.7%, 10.1%, 18.1%에서 편평상피세포암(squamous cell carcinoma, SCC)이 발생하여, 초기 조직검사 결과 이형성증이 심할수록 SCC 위험이 높았고, 초기 조직검사에서 이형성증이 없더라도 여전히 편평상피세포암의 위험은 존재하였다.

Weller 등[12]에 의하면 성대 백반증의 전체적인(overall) 악성 변환율은 14%였고, 악성화에 걸린 평균 기간은 5.8년이었다. 이형성증의 중증도(severity)가 높을수록 암으로 진행할 가능성도 높아져 고도 이형성증과 상피내암의 경우 30.4%, 경도와 중도 이형성증의 경우 10.6%에서 암으로 진행하였다. 2017년 WHO 분류의 전신이 되는 Ljublijana 분류에 따라 분석한 경우, 악성화율은 저도(low grade) 이형성증에서 2-15년에 걸쳐 1.6%였으며, 고도(high grade) 이형성증에서 2-26년에 걸쳐 12.5%로 나타났다[13]. 개정된 2017년 WHO 분류에 근거한 후두 이형성증에 대한 연구들이 축적되면 예후와 치료 결과에 대해 일관되게 비교 가능할 것으로 전망한다.

상술한 일련의 병리학적 소견 이외에도 여러 가지 질환이 백반증으로 관찰될 수 있다. 후두칸디다증(laryngeal candidiasis), 더 드물지만 크립토코쿠스증(cryptococcosis)도 애성과 음성장애를 동반한 양측 또는 일측의 성대 백반증의 형태로 나타날 수 있어 감별을 요한다[14]. 이 같은 진균 감염증은 육안적으로는 구별이 어려워 진단적 목적의 조직검사 및 진균 염색을 이용한 감별 진단이 필요하며, 칸디다증과 크립토코쿠스증은 특히 흡입형 스테로이드를 사용하는 환자에서 주의를 기울여 의심하여야 한다. 치료로는 장기간 경구 항진균제 투약이 필요하다. Gumussoy와 Kucuk[15]의 289예의 성대 백반증 환자를 조사한 후향적 연구에 따르면 조직검사 결과 가운데 12.45%가 칸디다증으로 확인되었다. 후두에 발생한 결핵도 백반증 형태로 나타날 수 있어 약물 치료로 증상이 호전되지 않는 경우에 의심해야 하고 감별진단 목록 내에 가지고 있어야 한다[16].

앞에서 서술하였듯이 성대 백반증은 기본적으로 임상소견을 서술하는 표현이기에 70도 경성후두경 또는 경비강 굴국성 후두경 검사에서 발견될 수 있다(Fig. 1). 그러나 목적이 단순히 병변을 발견하는 것이 아니고 병변의 악성 위험도를 평가하여 이에 적절한 조치를 취하는 것이므로, 병변의 악성 위험도를 분별(risk stratification)할 필요가 있다. 물론 진단의 황금률은 수술적 절제를 통한 조직검사이나, 조직검사에 앞서 비침습적인 방법을 이용하여 악성 위험도를 분별하려는 연구들이 진행되어왔는데, 임상적 특성 중에서는 균일하지 않은 색깔 또는 충혈된 병변, 불규칙한 표면, 현저히 두꺼운 병변, 전연합부(anterior commissure)에 침범한 경우와 거칠고 융기된 백반증 병변인 경우에서 악성 가능성이 높았다[17-19].

일부 연구자들은 후두스트로보스코피(videolaryngostroboscopy) 하의 점막 파동(mucosal wave)의 보존 여부에 따라 병변의 악성 위험도를 구분하고자 하였는데, 이는 상피 내에 국한된 병변과는 다르게 침습이 동반된 병변에서 상피가 고유층의 천층(superficial layer of lamina propira)에 고정되면 발성 시 점막 파동이 저해될 것이라는 이론적 배경을 근거로 한다. 그러나 연구결과들에 따르면, 상피내병변의 경우에도 동반된 염증 반응에 의해 점막 파동이 떨어지거나 관찰자에 따라 검사 결과 해석의 차이가 있어, 성대 백반증의 악성도 평가에 있어 후두스토로보스코피는 기대에는 못 미치는 결과를 보였다[20-22].

협대역 영상(narrow band imaging, NBI) 내시경은 헤모글로빈에 주로 흡수되는 청색과 녹색 파장의 빛만을 투과시키는 필터를 이용하여 점막 표면과 점막하의 혈관을 강조하여 관찰할 수 있는 기술이다. Olympus 사의 NBI와 Storz 사의 Storz Professional Image Enhancement System (SPIES)가 이에 해당한다. 이를 이용하여 병변 주변의 비정상적인 혈관 증식 소견을 확인하여 전암성 병변 또는 종양을 시사하는 신생혈관의 패턴을 조기에 발견할 수 있는 장점이 있다. Ni 등[23]은 협대역 영상 내시경에서 관찰되는 후두의 혈관 패턴을 분류하여 조직병리학적 진단과 연관지었는데, 제 V형에 해당하는 상피내 모세혈관 고리(intraepithelial capillary loop, IPCL) 소견은 84%에서 편평상피세포암과 연관되어 있었으며, NBI를 이용하여 진단할 때, 백색광 하의 내시경을 이용한 경우보다 진단의 민감도, 음성예측도 및 정확도에서 더 우월한 결과를 보였다. 2015년에 유럽후두학회(European Laryngology Society, ELS)는 혈관의 패턴을 종형(longitudinal)과 수직형(perpendicular)으로 간단하게 분류한 새로운 분류 체계를 발표하였는데, 수직형 혈관이 Ni 분류의 IPCL에 해당하며 혈관이 꺾이는 각도가 예각인 것이 암을 표지자라고 보고하였다[24]. 아직은 각각의 분류 체계에 근거한 연구 결과들이 충분히 축적되지 않아 합의가 이루어진 평가 기준은 부재한 상태이나, 전암성 및 악성 병변의 진단에서 백색광 하 내시 경과 NBI의 효과를 비교한 논문 14건을 조사한 최근의 체계적 문헌고찰에서도 NBI가 민감도, 특이도, 양성 및 음성예측도와 정확도에서 우월한 결과를 보였다[25].

NBI와 후두스트로보스코피를 함께 사용할 경우 병변의 표면 아래의 3차원적 구조와 주변 미세혈관의 구조, 그리고 성대 상피 변화의 정도를 보다 잘 파악할 수 있다는 장점이 있다. 암을 진단하는 데에 있어 후두스트로보스코피 상의 점막 파동의 소실 소견과 NBI 상에서 수평형 혈관 고리(horizontal vessel loop) 소견은 모두 악성을 시사하는 지표에 해당하였다[17]. Stanı´kov´a 등[26]에 따르면 NBI와 SPIES 모두 양성 및 저위험 병변과 악성 및 고위험 병변을 감별하는 데에 비슷한 민감도와 특이도를 보였다. 높은 진단 정확도와 환자에게 추가적인 불편함을 야기하지 않아 적용이 간편하다는 장점에 힘입어 NBI는 상부 소화호흡기 영역에서 병변의 조기 발견, 수술 중 병변의 범위 평가, 수술 또는 방사선 치료 후 추적 관찰에서 유용하게 사용될 전망이다[27].

접촉 내시경술(contact endoscopy)은 암이 의심되는 부위의 표면 점막을 메틸렌블루로 염색한 후 경성 내시경(rigid endoscope)을 이용하여 염색된 부분을 확대하여 세포의 배열 및 핵과 세포질의 비율을 관찰하는 검사 방법이다[28]. 생체 내에서 비침습적으로 관찰할 수 있다는 장점이 있으나 깨어 있는 환자에서는 사용하기 어려우므로 전신 마취가 되어 있는 경우에만 제한적인 도움이 될 수 있다는 한계가 있다.

유럽후두학회의 주제발표 논문에서는 NBI를 비롯한 발전된 내시경을 통한 관찰 소견들이 정기적 추적을 통한 경과 관찰, 즉시 생검, 또는 절제 중에 선택하는 것을 도울 수 있으리라 전망하였다[29]. 다만, 현재로서는 NBI 등의 내시경적 소견만으로는 병리학적 진단을 완전히 대체할 수 없으며 어디까지나 진단의 보조적인 장치로 사용되어야 한다.

후두 백반증 소견을 보이는 환자에서 외래 내원 시 생검(office biopsy)하는 것도 가능한데, 이 경우 국소 마취 후에 작업 통로(working channel)가 달린 연성 후두경을 이용하여 작은 겸자를 넣어서 생검을 시행하게 된다. 이 경우 전신 마취를 피할 수 있다는 장점이 있으나, 검체를 충분히 얻거나 충분한 깊이로 생검하는 데에 한계가 있으며, 접근이 어려운 부위는 적절한 생검이 이루어지기 힘든 단점이 있다. Cohen 등[30]은 이 같은 외래 생검이 병변의 중증도를 낮게 평가할 가능성이 있으며 33.0%의 높은 위양성률을 보임을 지적하였고, Richards 등[31]은 외래 생검의 민감도와 특이도를 각각 60%와 87%로 보고하였다. 따라서 외래 생검은 전신 마취 위험도가 매우 높은 환자에만 제한적으로 적용하는 것이 바람직하다.

2015년 Cosway와 Paleri[32]가 제안한 치료흐름도(flowchart)에 따르면 이형성증을 보이는 병변이 한 부위인 경우 절제를 시행하고 여러 부위인 경우 조직검사 후 추가절제(staged resection)를 시행하며, 절제 이후 이형성증 정도와 흡연, 애성의 지속, 육안상 병변의 위험 요인이 있는 경우 추적 관찰 주기를 짧게 하고, 잔존 병변 또는 재발이 있는 경우 이형성증 정도에 따라 치료할 것을 권고하였다. 그러나 현재에도 수술을 시행하는 시기나 적응증에 대하여 널리 통용되는 합의는 부재한 상황이며[33], 일부 연구자들은 정확한 진단이 가장 중요하며 진단을 모른채 치료받지 않은 상태의 병변을 남겨두는 것은 지양해야 한다고 역설한다[34].

성대 백반증에서 조직병리학적인 진단을 확보하기 위해서는 수술을 통한 조직검사가 유일무이한 진단적인 그리고 동시에 치료적인 방법이다. 이 때 병변을 제거하는 목표는 첫째로는 적절한 진단을 통하여 병변의 중증도 및 악성 위험도를 평가하는 것이고, 둘째로는 악성 위험도가 높은 병변일 경우 병변의 완전한 제거이며, 마지막으로는 동시에 음성을 보존하거나 또는 개선하는 것이다. 술자는 수술의 목표를 정확히 알고 병변의 예상되는 위험도에 따라 환자와 상의하여 수술의 범위를 조절해야 한다.

수술은 미세피판기법(microflap technique)을 기본으로 하며, 병변 전체를 제거하지 않는 단순 조직검사는 치료되지 않은 병변을 남겨 미래에 암으로 진행할 수 있기 때문에 추천되지 않는다. 백반증이 침범하지 않은 상피는 보존하여 최대한 음성기능을 보존하여야 하므로, 이른바 “성대박피술(vocal cord stgripping)”은 지양하여야 한다. 절제의 범위에 대하여서는 Kono 등[35]은 점막하주입술을 이용한 음성수술적 절제를 권장하였고 van Hulst 등[36]은 중도 이형성증이 이미 알려진 것보다 악성화 위험도가 높으므로 더 주의 깊은 경과 관찰 또는 더 공격적인 치료를 요한다고 하였다. Dispenza 등[37]은 이형성증의 정도에 따라 절제 깊이를 달리 하여 저도 이형성증(low grade dysplasia)에서는 절제 생검 또는 상피하 성대절제술(subepithelical cordectomy), 고도 이형성증(high grade dysplasia)에서 인대하 성대절제술(subligamental cordectomy)을 권유하였다.

절제에는 미세수술용 칼 또는 레이저가 사용되는데, 이산화탄소 레이저(CO2 laser)는 지혈과 동시에 상피의 절단이 가능하여 다양한 정도의 성대절제술(cordectomy)에 흔히 사용된다. Benninger[38]의 전향적 무작위배정임상시험 연구에 따르면 성대의 양성 병변의 제거에서 이산화탄소 레이저를 이용한 절제술은 전통적인 후두미세수술과 비교하여 회복 및 음성결과에 있어 유의한 차이가 없었다.

최근에 각광받고 있는 포타슘티타닐포스페이트(potassium titanyl phosphate, KTP) 레이저는 532 nm의 파장을 가지며 산소혈색소(oxyhemoglobin)에 선택적으로 흡수되어 주로 혈관에 대해 선택적인 광열분해(photothermolysis)를 일으켜 펄스다이 레이저(pulsed dye laser)와 함께 혈관용해 레이저(angiolytic laser)로 불리며, 상피에 국한된 얕은 병변의 치료에 적합하다[39]. KTP 레이저는 섬유형(fiber)으로 되어 있어 조직과 레이저 섬유의 끝 부분 사이의 간격 및 방향을 조정하여 원하는 효과를 조절할 수 있으며, 초기 진단과 일차적인 치료가 이루어진 후에는 치료 목적으로 외래 수술로 국소 마취 하에 병변 제거 목적으로 사용할 수도 있다[40]. Lim 등[41]이 2018년 시행한 연구에 따르면 성대 백반증 제거에 KTP 레이저를 이용한 경우 종양학적 결과에서 이산화탄소 레이저와 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았으며, 음성 측면에서는 더 나은 결과를 보였다.

앞에 언급한 NBI를 수술 중에 활용한 연구 결과들이 최근에 많이 발표되었는데, 수술 중에 직접 후두경을 통한 노출 하에서 NBI의 성과를 조사한 연구에 따르면 NBI는 민감도 98%-100%, 특이도 82%-95%, 양성예측도 85%-88%, 음성 예측도 99%-100%, 정확도 91%-95%로 높은 성과를 보였다[42,43]. 이러한 수술 중 NBI 결과는 병변인 부분과 병변이 아닌 부분을 보다 세밀하게 구분하여 적절한 절제연을 얻는 데에 특히 유용하게 사용될 수 있었다[44,45]. 또한 Klimza 등[46]은 NBI 내시경 소견이 최종 조직병리진단의 이형성증 정도와 유의한 상관이 있으므로, 절제 깊이를 결정할 때 유용한 도움이 될 수 있다고 보고하였다. 이를 종합하면, 수술 중에 NBI를 사용하여 병변의 이형성증 정도를 예측하고 적절한 절제연의 위치와 깊이를 결정하는 데에 도움이 될 것으로 사료된다.

방사선치료는 조기 성문암에서는 효과적인 치료 방법이나 후두의 전암성 병변에 대한 적용은 제한적이다. 일부 연구자들은 절제에도 불구하고 여러 차례 재발하는 경우나 병변의 범위가 넓은 경우, 흡연자인 경우, 또는 전신 마취의 위험도가 높은 경우에 대해 방사선치료를 고려해볼 수 있다고 하였다[32].

선별된 일부 환자에 제한하여 보존적인 약물 치료와 경과 관찰을 고려할 수 있다. 면역저하환자 또는 흡입 스테로이드를 사용하는 환자에서는 명확한 신생물의 증거가 없는 경우 칸디다증의 가능성을 고려해야 한다[47]. 음성전문인에서 발생한 거의 무증상인 백반증에서 수술 후 심각한 음성장애가 예상되는 경우에도 가능한 옵션을 환자와 상의 후 주의깊은 경과관찰을 택할 수도 있다. 그 외에 경과관찰은 조직병리학적으로 악성이 아닌 경우에서만 시행하여야 한다. 다만, 경과 관찰을 선택하는 경우에는 반드시 추적 검진을 시행해야 하며, 이상 소견이 지속되는 경우 치료함에 주저함이 없어야 한다. 이형성증이 동반되지 않은 백반증도 암으로 진행할 수 있기 때문에 초기 진단과 관계없이 임상 추적 관찰은 계속되어야 한다[34].

성대 백반증은 조직병리학, 진단 및 치료 측면을 고려할 때 여전히 임상적인 도전 과제이다. 진단 측면에서는 새로운 2017 WHO 이형성증 분류체계의 재현성과 신뢰도를 입증하는 연구의 축적이 필요하다. 임상의는 최선의 치료를 계획하고 수행하기 위하여 새 분류체계를 이해하고 이에 적응하여 각 기관이 처한 상황별로 적용하여야 한다. 향후 조직병리학적 진단, NBI 및 바이오마커 등의 최신기술을 이용하여 악성 위험도에 대한 더욱 정확한 예측이 가능해지고, 이러한 정보를 바탕으로 수술적 치료 및 감시에 대한 의사결정을 내릴 수 있는 미래를 기대한다.