Bioaktive und Heterocyclische Sulfondiimine und Sulfonimidamide

Schöbel, Jan-Hendrik; Albrecht, Markus; Bolm, Carsten

doi:40593

Bioaktive und Heterocyclische Sulfondiimine und Sulfonimidamide = Bioactive and Heterocyclic Sulfondiimines and Sulfonimidamides

Schöbel, Jan-Hendrik^RWTH*

2021

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Jan-Hendrik Schöbel (M.Sc.)

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2021

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RTWH Aachen University, 2021

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Bolm, Carsten (Thesis advisor)^RWTH* ; Albrecht, Markus (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2021-08-19

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2021-08148
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/825236/files/825236.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
bioactive (frei) ; bioaktiv (frei) ; bioisoster (frei) ; heterocycle (frei) ; heterocyclus (frei) ; sulfonamide (frei) ; sulfondiimine (frei) ; sulfonimidamide (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Sulfonamide gehören zu den wichtigsten Verbindungsklassen in der Pharmaindustrie. Im Gegensatz dazu sind ihre Aza-Analoga, die Sulfonimidamide und Sulfondiimine, trotz ihres vielversprechenden pharmalogischen Profils vergleichsweise wenig erforscht. Erst seit kurzem werden diese Verbindungsklassen vermehrt auch als Bioisostere zu Sulfonamiden untersucht um pharmakologische und phyikochemische Parameter eines potenziellen Wirkstoffkandidates zu beeinflussen. Neben ihrer Bioaktivität haben sich Sulfonimidamide und Sulfondiimine als vielseitge Bausteine zur Synthese von schwefel-stickstoffhaltigen Heterocyclen bewährt. Der erste Teil der vorliegenden Arbeit befasst sich mit dem bioisosteren Ersatz des Sulfonamids mit einem Sulfonimidamid oder Sulfondiimin in PFIZER´s Anti-Krebs Wirkstoffkandidat PFI-1. Durch diese Variation entstehen neue Aza-Analoga, an denen eine zusätzliche Funktionalisierung der Stickstoff-Substituenten möglich ist. Des Weiteren wird ein stereogenes Zentrum am Schwefel generiert. Die Synthese der Zielstrukturen gelang über Kreuzkupplungsreaktionen. Im Anschluss konnte die biologische Aktivität dieser neuen Derivate gegen verschiedene Leukämie-Zelllinien in einer Kooperation mit dem Universitätsklinikum Aachen bestätigt werden. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschreibt die Synthese neuartiger Schwefel-Stickstoff-Heterocyclen aus Sulfonimidamiden oder Sulfondiiminen. Die Synthese von 1,2,6-Thiadiazin 1-oxiden gelang ausgehend von N-unsubstituierten Sulfonimidamiden und Propargylketonen oder Enonen und kann sowohl in der Lösungsmittelphase, als auch unter mechanochemischen lösungsmittelfreien Bedingungen in einer Kugelmühle durchgeführt werden. Darüber hinaus wurden S-Aryl-substituierte Sulfonimidamide oder Sulfondiimine durch regioselektive Metall-katalysierte C-H-Bindungsfuntionalisierungen mit anschließender Cyclisierung in 1,2-Benzothiazin-Derivate umgesetzt. Außerdem werden Methoden zur Synthese 1,2-Dibenzothiazin-Derivaten vorgestellt. Diese tricyclischen Sulfondiimine können entweder in einer inter- und intramolkularen Iminierungssequenz ausgehend von Biarylsulfiden, oder durch Metall-katalysierte Anellierung von Sulfondiiminen und Arinen erhalten wurden.

Sulfonamides are among the most important compound classes in the pharmaceutical industry. Despite their promising pharmalogical profile, their aza-analogues, known as sulfonimidamides and sulfondiimines, are much less explored. Just recently, bioisosteric replacement of sulfonamides and related organosulfur compounds with sulfonimidamides and sulfondiimines have more frequently been included in drug development programs of the pharmaceutical industry with the goal to fine-tune pharmacological or physicochemical parameters of drug candidates in lead optimization processes. Besides their interesting bioactivities, sulfonimidamides and sulfondiimines have proven to be versatile building blocks for the synthesis of sulfur- and nitrogen-containing heterocycles. In the first part of the presented thesis, the bioisosteric replacement of the sulfonamide with a sulfonimidamide or sulfondiimine in PFIZER's anti-cancer drug candidate PFI-1 is described. These modifications allow for variation of the nitrogen substituents, which could act as an additional anchor for three-dimensional functionalizations. Moreover, a stereogenic center at sulfur is generated. A successful synthesis of the target compounds was achieved by cross-coupling reactions. The biological activity against various leukemia cell lines was confirmed in cooperation with the University Hospital Aachen. The second part of the presented thesis describes synthetic methods for unprecedented sulfur-nitrogen heterocycles from sulfonimidamides or sulfondiimines. The synthesis of 1,2,6-thiadiazine-1-oxides was achieved by reacting N-unsubstituted sulfonimidamides and propargyl ketones or enones and can be carried out either in solvent-phase or under mechanochemical solvent-free conditions in a ball mill reactor. S-Aryl-substituted sulfonimidamides or sulfondiimines were converted into 1,2-benzothiazine derivatives by regioselective metal-catalyzed C-H-bond functionalization followed by cyclization. In addition, methods for the synthesis of 1,2-dibenzothiazine derivatives are presented. These tricyclic heterocycles can either be obtained by an one-pot inter- and intramolecular imination sequence starting from biaryl-sulfides, or by metal-catalyzed annulation of sulfondiimines and arynes.

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