Zusammenfassung:
Interleukin 6 (IL-6) wurde bereits 1985 als Differenzierungsfaktor für B-Zellen (B-cell stimulatory Factor 2) identifiziert, unter dessen Einfluss B-Zellen in Antikörper-bildende Zellen maturierten. In zahlreichen Studien wurde seither der pleiotrope Charakter von IL-6 belegt, das neben seinen Funktionen in der Immunabwehr, auch eine bedeutende Rolle in der Regulation von Hämatopoese, Inflammation und Onkogenese übernimmt. In Bezug auf das ZNS wurde die Beteiligung von IL-6 an der Neurogenese sowie an der Reaktion von Neuronen und Glia-Zellen auf Verletzungen beschrieben. Infektionen des ZNS, cerebrale Ischämien, schwere ZNS-Traumata oder chronisch entzündliche Erkrankungen wie Neuro-Lupus oder Neuro-Sarkoidose gehen mit erhöhten IL-6 Konzentrationen im Liquor einher. Aufgrund der Präsenz des Neuropoetins IL-6 im Rahmen dieser Erkrankungen wird ein möglicher Einsatz des Parameters IL-6 im Liquor zur Diagnostik und, in manchen Fällen, zur Verlaufsbeurteilung und Therapieüberwachung überprüft. In diesem Review geben wir einen Überblick über die derzeitige Studienlage und die diagnostische Wertigkeit von IL-6 im Liquor.
Abstract:
In 1985 interleukin 6 (IL-6) was first identified as a differentiation factor for B-cells (B-cell stimulatory factor 2) which caused B-cells to mature and produce antibodies. Numerous studies now demonstrate the pleiotropic character of IL-6, which has been shown to possess important functions in the immune system, the regulation of hematopoesis, inflammation and oncogenesis. In the central nervous system (CNS), IL-6 is involved in neurogenesis and the response of neurons and glia-cells to various injuries. CNS infections, cerebral ischaemia, CNS traumata or chronic inflammatory diseases with CNS manifestations such as neuro-lupus or neuro-sarcoidosis are associated with increased IL-6 levels in the cerebrospinal fluid (CSF). Thus, the use of IL-6 as a diagnostic and prognostic tool in these diseases is being investigated. In this review we aim to provide an overview of current studies and evaluate the diagnostic significance of CSF-IL-6.
Reviewed Publication:
Fraunberger P.
Interleukin 6 – Klassifizierung, Struktur, Signalkaskade
Interleukin 6 ist ein Zytokin mit pleiotropem Charakter, das vor beinahe 30 Jahren erstmals als Differenzierungsfaktor für B-Zellen identifiziert wurde. In der Folge konnte gezeigt werden, dass der Hybridoma/Plasmocytoma growth factor, dessen Einfluss im Tierversuch zu polyklonalem Wachstum von Plasmazellen in Milz und Lymphknoten führte, ident mit IL-6 war. Durch den Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen IL-6 und rekombinantem IL-6 wurde erkannt, dass es sich bei den Proteinen IFN-beta2, 26 kDa-Protein sowie hepatocyte-stimulating-factor ebenfalls um IL-6 handelte [1].
Nach moderner Klassifikation ist IL-6 Teil der Subfamilie von Interleukin-6-Typ-Zytokinen, die neben IL-6 die Zytokine Interleukin 11 (IL-11), leukemia-inhibitory-factor (LIF), Oncostatin M (OSM), ciliary neurotrophic factor (CNTF), cardiotrophin-1 (CT-1) und cardiotrophin-like-Zytokin (CLC) umfasst. Alle Zytokine dieser Subfamilie besitzen in ihrer Molekularstruktur vier lange alpha-Helices, genannt A, B, C und D [2] – siehe Abbildung 1.
Struktur von humanem Interleukin 6.
(Image from the RCSB PDB (www.rcsb.org) of PDB ID: 1ALU (Somers, W.S., Stahl, M., Seehra, J.S. (1997) A crystal structure of interleukin 6: implications for a novel mode of receptor dimerization and signaling. EMBO J. 16: 989–997)).
Rezeptoren für Interleukin-6-Typ-Zytokine können in nicht Signal-übertragende alpha-Rezeptorproteine (Klasse I Zytokinrezeptoren) ohne intrinsische enzymatische Aktivität, wie beispielsweise IL-6Rα für IL-6, und Signal-übertragende Rezeptorproteine (gp130, LIFR und OSMR) unterteilt werden. Im Fall von IL-6 wird ein Hexamer aus zwei IL-6-Molekülen, zwei IL-6R und einem gp130 Homodimer gebildet.
Unter den IL-6-Typ-Zytokinen erfolgt die Signalübertragung nur bei IL-6 und IL-11 über gp130 Homodimere. Die anderen Zytokine dieser Gruppe interagieren über Heterodimere bestehend aus gp130 und LIFR (beispielsweise LIF und CNTF), oder aus gp130 und OSMR (OSM) [2]. Die gemeinsame Rezeptorsubeinheit gp130 könnte zumindest teilweise für die Redundanz der Zytokineffekte in dieser Subfamilie verantwortlich sein [3]. Während gp130 ubiquitär exprimiert wird, ist die Expression der αRezeptor-Subeinheiten (IL-6Rα, etc.) streng limitiert, wodurch auch die Anzahl von Zellen, die auf ein IL-6-Typ-Zytokin reagieren können, beschränkt wird. Allerdings konnte gezeigt werden, dass lösliche IL-6R (sIL-6R), in Kombination mit IL-6, Zellen, die ihrerseits nur gp130 exprimieren, aktivieren können, ein Mechanismus der auch als „Trans-Signaling“ bezeichnet wird. Löslicher IL-6R wird unter physiologischen Bedingungen entweder durch „limited proteolysis“ der extrazellulären Domäne von membranständigen IL-6R durch Metalloproteasen wie ADAM10 oder durch „alternative splicing“ von IL-6mRNA gebildet. Neben der löslichen Form von IL-6R exisitiert auch eine lösliche Variante von gp130 (sgp130), durch welche Trans-Signaling inhibiert werden kann [3].
Die Signaltransduktion über membranständigen IL-6R oder Trans-Signaling mittels sIL-6R führt zur Aktivierung intrazellulärer Tyrosin-Kinasen, insbesondere der Janus-Kinase (JAK) – siehe Abbildung 2. Dieser Schritt führt zur Aktivierung einer Reihe weiterer Proteine, wie die STAT (signal transducer and activator of transcription)-Familie von Transkriptionsfaktoren, der RAS-RAF-MAPK Signalweg oder die Phosphatidyl Inositol 3 (PI3) Kinase [2, 3].
IL-6 Signaltransduktion mittels (A) klassischer Aktivierung des membranständigen IL-6-Rezeptors (IL-6R) und (B) mittels Trans-Signaling über soluble IL-6-Rezeptor (sIL-6R) und membranständigem gp130, welcher ubiquitär exprimiert wird.
Die lösliche Form von gp130 (sgp130) kann Trans-Signaling inhibieren. Die Signaltransduktion führt zur Aktivierung von JAK/STAT und MAPK Kaskaden.
Expression im ZNS, Induktion durch diverse Noxen
Im ZNS werden IL-6 und IL-6R in erster Linie von glialen Zellen – insbesondere von Astrozyten und Mikroglia – und von neuronalen Zellen synthetisiert beziehungsweise exprimiert [3–9].
Ein weiterer wichtiger IL-6 Produzent im ZNS sind Endothelzellen, die beispielsweise auf Stimulation mit LPS hohe Mengen an IL-6 sezernieren können [10, 11]. Für das periphere Nervensystem konnte anhand von Untersuchungen an Ratten gezeigt werden, dass IL-6 und IL-6R von sympathischen und sensorischen Ganglia, sowie von adrenalen chromaffinen Zellen exprimiert werden [12, 13].
Die Regulation der IL-6-Synthese im ZNS erfolgt mittels einer Reihe von verschiedenen Zytokinen, Neurotransmittern und anderen Signalstoffen. Sowohl IL-1β, als auch TNFα sind Induktoren von IL-6 in Astrozyten [9, 14], wobei IL-1β jedoch eine stärkere Wirkung auf Astrozyten von humanen Embryos zeigte als TNFα [14].
Weiters wurde auf Stimulation mittels IL-1β in humanen fetalen Mikroglia [15] sowie in murinen kortikalen Neuronen [16] die Bildung von IL-6 mRNA nachgewiesen. Die Bildung von IL-6 durch Mikroglia kann darüber hinaus durch Interleukin 13 und Interleukin 4 induziert werden, wobei sich die IL-6 Synthese durch Kombination mit IL-1β verstärken ließ [17]. Anhand von humanen Astrozytom-Zell-Linien konnte gezeigt werden, dass Substanz P, Histamin [18–20] und die Prostaglandine E1 und E2, nicht aber die Prostaglandine D2 und F2 [21], ebenfalls die Synthese von IL-6 induzieren. Die Induktion von IL-6 durch IL1β in Astrozyten erfordert den Transkriptionsfaktor Nuklear-Faktor-kappaB (NFkappaB), während an der Induktion von IL-6 durch Substanz P und Histamin der Nuklear-Faktor-IL-6 (NF-IL-6) beteiligt ist [20]. Histamin und Substanz P steigern die Bildung von Inositol-Phosphaten und erhöhen intrazelluläre Ca-Konzentrationen, was auf eine Beteiligung des Phosphatidylinositol Biphosphate/Proteinkinase C Signalwegs hinweisen könnte [19].
Neben der Induktion durch Zytokine, kann die Synthese von IL-6 in Mikroglia auch direkt durch bakterielle Bestandteile wie Lipopolysaccharide (LPS) stimuliert werden [9, 15]. Die Injektion von LPS führte bei Ratten zur Bildung von IL-6 mRNA im Plexus choroideus und in circumventrikulären Organen (CVO), wie zum Beispiel dem Organum subfornikale und der Area postrema. LPS induzierte auch die Synthese von IL-6R im zentralen Nukleus der Amygdala, im Hippocampus, im hypothalamischen paraventrikulären Nukleus, im cerebralen Kortex und in Blutgefäßen. Die Expression von gp130 mRNA war in den CVO sowie im Endothel der Gehirnkapillaren erhöht [22].
Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass sowohl Virus-infizierte Astrozyten, als auch Mikroglia IL-6 sezernierten [23]. Auch mechanische Verletzung von humanen Astrozyten Zellkulturen führte innerhalb von 2 Stunden nach dem Trauma zu signifikant erhöhten IL-6 Konzentrationen im Überstand [24]. Nach Axotomie des Nervus ischiadicus von Ratten wurde mittels in-situ-hybridization Interleukin-6 mRNA in großen und mittelgroßen Neuronen nachgewiesen [25]. Im Liquor von Ratten konnten innerhalb einer Stunde nach mechanischer Verletzung erhöhte IL-6 Werte nachgewiesen werden, wobei die Höchstwerten zwischen zwei und vier Stunden nach dem Trauma erreicht wurden und die Konzentrationen nach 24 Stunden auf den Ausgangswert absanken [26]. Parallel zur IL-6 Erhöhung nach Trauma konnte im Gehirn von Ratten auch eine Erhöhung der IL-6R Expression gezeigt werden, die nicht auf das verletzte Areal beschränkt war [27]. Fokale, cerebrale Ischämie führte im Tiermodell zur vermehrten Expression von IL-6 mRNA, ohne jedoch die Transkription der Rezeptoren IL-6R und gp130 zu beeinflussen [28]. Gleichermaßen induzierte Hypoxie die Sekretion von IL-6 durch zerebrale Endothelzellen [11].
Meningitis/Encephalitis
Bereits 1988 wurden erhöhte IL-6 Konzentrationen im Liquor von Patienten mit bakterieller Meningitis beschrieben [29]. Während Patienten mit septischem Schock erhöhte IL-6 Konzentrationen ohne statistisch signifikanten Unterschied im Serum und im Liquor aufweisen, zeigen Patienten mit bakterieller Meningitis trotz kompromittierter Blut-Hirn-Schranke im Liquor deutlich höhere IL-6 Konzentrationen als im Serum (IL-6 Liquor Median 150ng/mL, IL-6 Serum Median 0,3 ng/mL, p<0,0001) [30, 31].
Sowohl Zellzahl, als auch Proteinkonzentration korrelierten mit den IL-6 Werten im Liquor bei Patienten mit bakterieller Meningitis [29, 30]. Zwischen IL-6 im Liquor und Immunglobulin-Indices wurde keine Korrelation gefunden [29].
Die höchsten IL-6 Werte im Rahmen einer bakteriellen Meningitis wurden innerhalb der ersten 5 Erkrankungstage beobachtet [29]. Im Tierversuch konnten erhöhte IL-6 Konzentrationen bereits 3 h nach Injektion von bakteriellem LPS bzw. von vermehrungsfähigen Meningokokken nachgewiesen werden. Die Infiltration durch Granulozyten begann dagegen erst 4 h nach Injektion der Pathogene [30].
Bei Patienten mit Ventrikulostomie-assoziierter Infektion konnten signifikant erhöhte intrathekale IL-6 Konzentrationen bereits einen Tag vor Änderung der klassischen Infektionsparameter Zellzahl und Gesamteiweiß im Liquor und klinische Symptomatik nachgewiesen werden. Bei einem Cut-off von >2700 pg/mL (entsprechend 4050 pg/mL nach WHO Standardisierung) wurde am Tag vor Diagnosestellung nach konventionellen Kriterien ein 6,09-fach erhöhtes Risiko (95% CI: 2,62–14,18) für das Vorliegen einer Ventrikulostomie-assoziierten Infektion berechnet. Der prädiktive Wert lag bei 89% (95% CI: 79,6%–98,0%), die Sensitivität bei 73,7% und die Spezifität bei 91,4% [32].
Unter den Zytokin-Konzentrationen von IL-6, TNFalpha und IL-1ß im Liquor von Patienten mit ventrikuloperitonealem Shunt, zeigte IL-6 mit einer Sensitivität von 80% und einer Spezifität von 98% die höchste diagnostische Wertigkeit zur Diagnose einer Shunt-Infektion [33]. Bei Patienten mit St.p. subarachnoidaler Hämorrhagie und nachfolgender Ventrikulostomie wurden 10–1000 fach höhere IL-6 Konzentrationen im Liquor als im Plasma gemessen. Konzentrationen über 10000 pg/mL im Liquor waren mit einer Ventrikulostomie-assoziierten Infektion assoziiert [34]. Unter Patienten mit Verdacht auf Meningitis lag die durchschnittliche Liquor-IL-6 Konzentration in der Gruppe mit bestätigter bakterieller Meningitis bei 1495 (95% CI: 371,7–2618,6) während der durchschnittliche Wert bei Patienten ohne bakterieller Meningitis 7,34 (95% CI: 3,94–10,73) betrug [35]. Eine andere Studie beschrieb bei einem Cut-Off von 644 pg/mL eine Sensitivität von 92,3% und eine Spezifität von 89,5% mit einer AUC von 0,962 für die Diagnose von bakterieller Meningitis [36].
Die Anwendung von IL-6 Konzentrationen im Liquor zur Differenzierung zwischen aseptischer und bakterieller Meningitis wird in der Literatur kontrovers beurteilt. Hsieh et al. beschrieben bei Patienten mit bakterieller Meningitis signifikant höhere CSF-IL-6 Spiegel als bei Patienten mit aseptischer Meningitis. Einschränkend ist hier zu erwähnen, dass die angegebene Spezifität lediglich 51% bei einer Sensitivität von 96% erreichte [37]. Auch bei Kindern mit aseptischer bzw. bakterieller Meningitis konnte ein signifikanter Unterschied (p<0,001) an CSF-IL-6 Spiegeln nachgewiesen werden [38]. Eine andere Gruppe konnte jedoch in Untersuchungen an neurochirurgischen Patienten, trotz deutlich erhöhten CSF-IL-6 Konzentrationen bei bakterieller Infektion, keinen ausreichend sensitiven und spezifischen Cut-off für IL-6 im Liquor definieren, um zwischen aseptischer Liquor-Pleozytose und Infektion zu unterscheiden [39]. Auch bei Patienten mit Verdacht auf Meningitis wurde bei signifikant erhöhten CSF-IL-6 Messwerten kein signifikanter Unterschied zwischen aseptischer und bakterieller Meningitis gefunden [40].
Hinsichtlich der prognostischen Wertigkeit von IL-6 im Liquor konnte gezeigt werden, dass Patienten mit bakterieller Meningoenzephalitis in schlechtem klinischen Zustand höhere CSF-IL-6 Konzentrationen aufwiesen als Patienten mit moderatem oder mildem klinischen Verlauf. Bei Patienten, die sich erholten, fielen die CSF-IL-6 Spiegel im Verlauf ab, während bei Patienten mit fatalem Ausgang nur geringe Verminderungen detektiert wurden [41]. Hohe CSF-IL-6 Konzentrationen bei Patienten mit bakterieller Meningitis waren darüber hinaus mit schlechterem neurologischen Ausgang assoziiert (OR 0,18; 95% CI 0,05–0,69; p=0,013) [36]. Andererseits war ein rascher Abfall der Liquor-IL-6 Konzentrationen bei Patienten mit invasiver Meningokokkeninfektion mit einem schweren Krankheitsverlauf assoziiert [42].
Serielle CSF-IL-6 Bestimmungen konnten darüber hinaus bei einem Frühgeborenem mit Shunt-assoziierter Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus Ventrikulitis zur Überwachung des Therapieerfolgs herangezogen werden [43].
Verglichen mit bakterieller Meningitis, werden im Rahmen von viralen Meningitiden tendenziell niedrigere IL-6 Konzentrationen im Liquor gemessen [29, 44, 45]. In einer Studie an Kindern mit Meningitis konnten Taskin et al. zum Zeitpunkt der Diagnose einen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe mit bakterieller Meningitis (Mittelwert±Standardabweichung: 349,3±169,2 pg/mL) und der Gruppe mit viraler Meningitis (168,1±143,8 pg/mL) nachweisen (p<0,05). 48 bis 72 Stunden nach Beginn der Behandlung zeigte die Gruppe mit bakterieller Meningitis (234,0±195,0 pg/mL) weiterhin signifikant höhere Liquor-IL-6 Werte als die Gruppe mit viraler Meningitis (108,0±75,2 pg/mL) (p<0,001) [44]. Eine Studie an 81 Kindern konnte ebenfalls signifikante Unterschiede (p<0,001) zwischen den CSF-IL-6 Konzentrationen bei bakterieller (Mittelwert 180,74) bzw. viraler (Mittelwert 39,08) Meningitis feststellen [38].
Eine andere Studiengruppe bestimmte für die Differenzierung zwischen bakterieller (652±287 pg/mL) und viraler Meningitis (282±161 pg/mL) bei Kindern eine Sensitivität von 80,7% mit einer Spezifität von lediglich 53,3% [45].
Ähnlich wie bei der bakteriellen Meningitis werden die höchsten Werte bei der viralen Meningitis in den ersten Erkrankungstagen registriert [29]. Die CSF-IL-6 Konzentrationen korrelieren auch bei viraler Meningitis mit Zellzahl und Proteinkonzentration [29].
Patienten mit Herpes simplex Encephalitis (HSE) hatten im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höhere Werte und die Höhe der IL-6 Konzentrationen korrelierte mit dem Erkrankungsverlauf [46, 47]. Im Liquor von Patienten, die künstlich beatmet werden mussten, wurden statistisch signifikant höhere IL-6 Werte nachgewiesen (p=0,023). Ähnliche Ergebnisse wurden für Patienten, bei denen Veränderungen im CT beobachtet und die mechanisch beatmet wurden, festgestellt (p<0,001). Die Kombination von neurologischen Komplikationen und Veränderungen im CT im Vergleich zur Kontrollgruppe lag mit p≤0,05 an der Grenze der statistischen Signifikanz. Bei einem Cut-Off von 983,34 pg/mL lag die Sensitivität für das Auftreten von neurologischen Komplikationen bei 66.7% und die Spezifität bei 79.3% (AUC 0,756; p=0,012). Die Höhe von CSF-IL-6 korrelierte weiters mit dem Tod der Patienten. Bei einem Cut-off von 1092,81 pg/mL wurde hierfür eine Sensitivität von 75,0% und eine Spezifität von 83,9% beschrieben (AUC 0,794; p=0,025). Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen war die Bestimmung von IL-6 im Serum nicht aussagekräftig um den Verlauf einer HSE zu beurteilen [46]. Signifikant erhöhte IL-6 Werte im Liquor wurden unter anderem auch bei Kindern im akuten Stadium einer Herpes zoster Meningitis [48], in den fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion [49] und bei Norovirus Encephalopathie [50] beschrieben.
Im Zuge der antiretroviralen Therapie einer fortgeschrittenen HIV-Infektion tritt in 20%–40% der bis dato nicht therapierten Patienten mit Kryptokokken-Meningitis ein „immune reconstitution inflammatory syndrome“ (IRIS) auf. Patienten, die IRIS entwickelten, zeigten zum Zeitpunkt der Diagnose einer Kryptokokken-Meningitis niedrigere CSF-IL-6 Werte als Patienten, bei denen IRIS nicht auftrat. Die niedrigeren Entzündungswerte im Liquor von Patienten, die kein IRIS entwickelten, könnten durch eine bereits ineffektive Immunantwort bedingt sein, die im Verlauf der antiretroviralen Therapie zur Entwicklung von IRIS beiträgt. Bei bereits bestehendem Verdacht auf IRIS konnte mit Hilfe von Zytokin-Profilen, die CSF-IL-6 beinhalten, zwischen IRIS und einem Wiederauftreten der Kryptokokken-Meningitis unterschieden werden [51].
Weitere potentielle Einsatzgebiete
Entsprechend den unterschiedlichen Induktoren für die IL-6 Synthese und Sekretion wurden erhöhte IL-6 Konzentrationen nicht nur im Rahmen von infektiösen Erkrankungen des ZNS, sondern auch im Zuge von Traumata, Insulten oder inflammatorischen Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose (MS) oder systemischem Lupus Erythematodes (SLE) nachgewiesen.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose ist eine chronisch-entzündliche, demyelinisierende Autoimmunerkrankung des ZNS mit heterogenem klinischen Erscheinungsbild und meist schubförmigem Verlauf. IL-6 wurde bereits 1997 in akuten und chronisch aktiven Plaques von MS-Patienten nachgewiesen, überwiegend assoziiert mit Gliazellen, die gehäuft an Lokalisationen mit aktiver Demyelinisierung und Immunaktivierung auftreten [52]. Weiters konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass IL-6 defiziente Mäuse resistent gegenüber einer demyelinisierenden Form der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis waren [53].
Trotz der Ergebnisse aus Tiermodellen wird die Wertigkeit von CSF-IL-6, sIL6R gp80 und sgp130 für die Diagnose bzw. die Verlaufsbeurteilung von MS kontrovers beurteilt [54–58]. Dies ist möglicherweise dadurch begründet, dass IL-6 zwar lokal begrenzt in den Plaques pathophysiologische Bedeutung zukommt, das Zytokin aber nicht in signifikanter Menge in den Liquor sezerniert wird [59].
Auch zwischen IL-6 bzw. sIL-6R Konzentrationen im Serum bzw. Liquor und Anti-Myelin-Oligodendrozyt-Glykoprotein-Antikörpern, die an der Autoantikörper-mediierten Demyelinisierung und somit möglicherweise an der Entwicklung von Läsionen beteiligt sind, konnte keine Assoziation gefunden werden [56].
Ebenso wurde für diverse IL-6 Polymorphismen trotz Einfluss auf die IL-6 Aktivität bzw. Expression keine Assoziation mit dem Krankheitsverlauf von MS nachgewiesen [60, 61]. Eine Meta-Analyse ergab, dass für Asiaten mit dem IL-6-174G/C Polymorphismus ein gering erhöhtes Risiko besteht, an MS zu erkranken. Diese Assoziation konnte jedoch weder in der Gesamtpopulation, noch in der kaukasischen Population wiedergefunden werden [62].
Ein möglicher Nutzen der Bestimmung von IL-6 im Liquor könnte in der differentialdiagnostischen Abgrenzung zu anderen neurologischen Erkrankungen, die sich mit ähnlicher Symptomatik wie MS präsentieren können, bestehen. Im Gegensatz zur MS wurden beispielsweise bei Neuroborreliose, Neurosarkoidose, Mb. Wegener, sowie Neuro-Lupus erhöhte IL-6 Werte im Liquor beschrieben. Erhöhte CSF-IL-6 Werte bei einem Patienten mit Verdacht auf MS könnten hier somit auf eine andere Grunderkrankung hinweisen [59].
Systemischer Lupus Erythematodes
Der systemische Lupus Erythematodes ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung mit Vaskulitis bzw. Perivaskulitis der kleinen Arterien und Arteriolen und Beteiligung multipler Organe. Neurologische Veränderungen (Neuro-Lupus) sind zusammen mit renaler Beteiligung prognosebestimmend und können sich u.a. als Vigilanzdefizite, Depressionen, Insulte oder MS-ähnliche Verläufe manifestieren.
Aufgrund der mannigfaltigen klinischen Manifestationen kommt Neuro-Lupus als Differentialdiagnose für eine Reihe verschiedener neuropsychiatrischer Erkrankungen in Frage, von denen er oft nur schwer abzugrenzen ist [63].
Im Gegensatz zu SLE Patienten ohne ZNS-Manifestationen konnten bei Patienten mit neurologischer Beteiligung erhöhte IL-6 Werte im Liquor nachgewiesen werden. Die erhöhten IL-6 Werte korrelierten dabei nicht mit dem CSF/Serum-Albumin Quotienten, einem Maß für die Funktionseinschränkung der Blut-Hirn-Schranke. Nach Abklingen der neurologischen Manifestationen durch therapeutische Intervention sanken die IL-6 Werte im Liquor signifikant ab, was eine mögliche Eignung zur Beurteilung der Krankheitsaktivität nahelegt [64]. Tsai et al. beschrieben signifikante Unterschiede zwischen den moderat erhöhten CSF-IL6 Werten von Patienten mit Neuro-Lupus (71,40±5,89 pg/mL), den stark erhöhten CSF IL-6 Werten im Rahmen einer ZNS-Infektion (374,24±92,61 pg/mL), den gering erhöhten Konzentrationen bei anderen inflammatorischen, neurologischen Erkrankungen (33,92±29,36 pg/mL) und den Kontrollen ohne inflammatorische ZNS-Erkrankung (4,35±3,00 pg/mL) [65]. Patienten mit Kopfschmerzen im Rahmen eines neuropsychiatrischen SLE zeigten erhöhte Konzentrationen an CSF-IL6 im Vergleich zu SLE Patienten ohne neurologische Veränderungen (p<0,004) und zu Patienten ohne autoimmune Erkrankungen (p<0,001). Für die Diagnose einer Lupus-Psychose wurde bei einem Cut-off von 4,3 pg/mL eine Sensitivität von 87,5% und eine Spezifität von 92,3% angegeben, unter der Einschränkung, dass infektiöse Meningoencephalitiden und Unfälle mit cerebrovaskulärer Beteiligung exkludiert wurden [66]. Gleichermaßen wurden bei SLE Patienten mit akutem Verwirrtheitszustand (acute confusional state [ACS]) signifikant höhere IL-6 Konzentrationen im Liquor beschrieben als in der Gruppe ohne ZNS-Beteiligung (p<0,05) [67].
Trotz einer Reihe von Studien, die bei SLE Patienten mit neurologischer Beteiligung signifikant erhöhte CSF-IL-6 Messwerte detektierten [68–71], konnte in einer anderen Studie kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit Kopfschmerzen aufgrund von Neuro-Lupus und Patienten mit anderen neuropsychiatrischen Veränderungen eruiert werden [72].
Ergebnisse von Patienten mit unselektierten neuropsychiatrischen SLE Manifestationen zeigten nur in drei von 26 Fällen eine Erhöhung der CSF-IL6-Konzentration. Diese Fälle konnten nicht mit klinischer Symptomatik korreliert werden, was die Autoren auf die Heterogenität der Pathogenese des neuropsychiatrischen SLE zurückführen [73].
Eine Meta-Analyse zur Bedeutung von IL-6 Polymorphismen weist in der Gesamtpopulation nach rezessivem Model bzw. Allelanalyse auf eine signifikante Assoziation zwischen IL-6-174G/C Polymorphismus und SLE Risiko hin. Dieser Polymorphismus war zusätzlich mit diskoiden Hautläsionen assoziiert. Für den IL-6-572G/C Polymorphismus konnte unter dem rezessiven Model ebenfalls eine signifikante Assoziation mit dem SLE-Erkrankungsrisiko gefunden werden, welche allerdings nicht mittels dominantem Model und Allelanalyse nachgewiesen werden konnte [74].
Schädel-Hirn-Traumata
Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma (SHT) zeigen eine ausgeprägte Akutphase-Reaktion. IL-6 Konzentrationen im Liquor von Patienten mit isoliertem SHT erreichten signifikant höhere Werte (Maximalwerte von 31000 pg/mL) als im Serum (bis zu 1100 pg/mL). In der ersten Phase nach Auftreten des Traumas konnte korrespondierend zu einer schweren Dysfunktion der Blut-Hirn-Schranke eine Korrelation zwischen IL6 im Liquor und im Serum nachgewiesen werden (p=0,001) [75].
Anhand von Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass IL-6-knock-out-Mäuse eingeschränkte Entzündungsantwort, erhöhten oxidativen Stress, gehemmte neurogliale Aktivierung, verminderte Lymphozytenrekrutierung und schlechtere Heilungsraten aufweisen. Im Gegensatz hierzu wurden bei GFAP-IL-6-Mäusen mit erhöhter IL-6 Expression im ZNS nach einem SHT – bedingt durch verbesserte Revaskularisierung – schnellere Heilungsraten beschrieben [3].
Obwohl CSF-IL-6 als wichtiger Faktor in der Entzündungsreaktion nach SHT bekannt ist, konnten bisherige Studien keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen CSF-IL-6 und der Prognose der Patienten herausarbeiten. Einige Studien postulieren, dass höhere CSF-IL-6 Konzentrationen mit besserem klinischen Ausgang einhergehen [76–78], wobei Korrelationen zwischen Spitzenkonzentrationen und dem Ausgang entsprechend der Glasgow Outcome Scale (GOS) 3 Monate [76] bzw. 6 Monate [77] nach Trauma beschrieben wurden. Eine Studie führte die zugehörigen Messungen nicht im Liquor, sondern in intrakraniellem Mikrodialysat aus dem Parenchym der Patienten durch [77]. In Bezug auf die Erstbeurteilung von Patienten nach Glasgow Coma Scale konnte keine Korrelation zwischen CSF-IL-6 und dem Schweregrad des Traumas identifiziert werden [78].
Andere Studien beschreiben eine Korrelation zwischen CSF-IL-6 und schlechtem Krankheitsausgang nach SHT. Chiaretti et al. verglichen CSF-IL-6-Konzentrationen zwei Stunden bzw. 24 Stunden nach dem Trauma, wobei der Anstieg mit dem Schweregrad des Traumas nach Glasgow Coma Scale und schlechtem klinischen Ausgang korrelierte [79].
Eine rezente Studie konnte anhand von seriellen CSF-IL-6 Messungen in den ersten fünf Tagen nach Auftreten des Traumas zwei unterschiedliche akut-CSF-IL-6 Profile herausarbeiten, mit dem Resultat, dass Patienten im höheren Profil nach 6 Monaten schlechtere Werte nach GOS erzielten [80]. Auffallend war hier, dass in der niedrigeren Gruppe in den Tagen 3 bis 5 ein Abfall der CSF-IL-6 Konzentrationen registriert wurde, der in der höheren Gruppe nicht präsent war. Die schlechtere Prognose von Patienten im höheren CSF-IL-6 Profil könnte somit durch eine persistierende Erhöhung von CSF-IL-6 bedingt sein [80].
Zu potentiellen Assoziationen zwischen IL-6 Polymorphismen und der Prognose von Patienten nach SHT existieren unterschiedliche Daten. An Patienten mit schwerem SHT wurde eine Assoziation zwischen dem IL-6 Polymorphismus -174C/G und dem Überleben der Patienten beschrieben, wobei der GG-Genotyp signifikant häufiger in der Gruppe von Patienten, die überlebt hatten, als in der Gruppe von verstorbenen Patienten nachgewiesen werden konnte [81]. Im Gegensatz hierzu konnte eine andere Studie an Patienten mit Polytrauma keinen statistisch relevanten Unterschied im klinischen Ausgang in Bezug auf den 174G/C Polymorphismus feststellen. Auch für den -596G/A Polymorphismus konnten im Vergleich zu Kontrollen weder für den heterozygoten, noch für den homozygoten Polymorphismus statistisch signifikante Unterschiede im Überleben der Patienten nachgewiesen werden [82].
Insult/cerebrale Ischämie
Im Zuge cerebraler Ischämien kommt es zur Freisetzung einer Reihe proinflammatorischer Zytokine, inklusive IL-6. Der initiale IL-6 Anstieg im Liquor korreliert dabei positiv mit der Größe des Infarktareals [83–88] sowie mit dem klinischen Ausgang eine Woche [87, 88] bzw. ein Monat [88] nach Auftreten des Infarkts. IL-6 im Liquor erlaubt also eine prognostische Einschätzung der Patienten bevor das Ausmaß des Infarktes radiologisch dargestellt werden kann [83].
Die cerebrale Ischämie führt auch bei reifen Neugeborenen mit Asphyxie zu erhöhten IL-6 Werten im Liquor, wobei die Konzentrationen in diesem Fall signifikant über den gemessenen Werten bei septischen Neugeborenen liegen [89].
Die klinische Relevanz des 174G/C – IL-6 Polymorphismus in Zusammenhang mit ischämischem Insult wird in der Literatur kontrovers beurteilt. Während einige Studien einen Zusammenhang zwischen dem C-Allel bzw. dem CC Genotyp beschreiben, wurde in anderen Studien eine Assoziation mit dem G-Allel oder GG Genotyp oder gar keine Assoziation zum ischämischen Insult nachgewiesen [90]. Ebenso ist ein Zusammenhang mit dem 174G/C Polymorphismus und dem Auftreten bzw. dem klinischen Ausgang von ischaemischem Insult an pädiatrischen Patienten umstritten [91, 92]. Eine rezente Meta-Analyse über 30 Studien zeigte keine signifikante Assoziation zwischen den IL-6 Polymorphismen 174G/C bzw. 572G/C und ischaemischem Insult [93]. Dieses Ergebnis wird durch eine weitere Meta-Analyse bestätigt, in der ebenfalls keine Assoziation zwischen IL-6 Polymorphismus und Risiko für Insult nachgewiesen werden konnte [94]. Die unterschiedlichen Ergebnisse der einzelnen Studien könnten durch die komplexe IL-6 Physiologie, durch Unterschiede in den untersuchten Subpopulationen sowie durch Unterschiede in der statistischen Aussagekraft der Studien bedingt sein [90, 93].
Zusammenfassung
Erhöhte IL-6 Werte im Liquor treten, bedingt durch die Induktion von IL-6 durch unterschiedliche Noxen wie inflammatorische Stimuli, mechanische Verletzung oder cerebrale Ischämie, im Rahmen einer Reihe von unterschiedlichen ZNS-Erkrankungen auf.
Patienten mit bakteriellen Infektionen des ZNS weisen die höchsten CSF-IL-6 Werte in den ersten Erkrankungstagen auf. Eine Studie beschrieb bereits einen Tag vor Anstieg der klassischen Infektionsparameter wie Liquor-Zellzahl und –Gesamteiweiß signifikant erhöhte CSF-IL-6 Konzentrationen. Diese Ergebnisse implizieren einen hohen potentiellen Nutzen für die Frühdiagnostik von bakteriellen Infektionen des ZNS und der damit verbundenen raschen Therapieeinleitung, bedürfen allerdings noch der Bestätigung durch weitere Studien. Die Erhöhung von CSF-IL-6 nach neurochirurgischen Eingriffen oder Schädel-Hirn-Traumata könnte die Diagnose einer zusätzlichen Infektion bei einmaliger Bestimmung von CSF-IL6 erschweren und für diese Patientengruppen die Beurteilung im Verlauf erfordern. Serielle Messungen könnten darüber hinaus zur Therapiekontrolle dienen und eventuelle notwendige Anpassungen in der antibiotischen Therapie anzeigen. Ein weiterer potentieller Nutzen besteht in der raschen Einschätzung von Prognose und Schweregrad der Infektion.
Im Rahmen von viralen ZNS-Infektionen werden tendenziell niedrigere IL-6 Werte gemessen als bei bakterieller Meningitis bzw. Encephalitis. Vergleichbar mit bakteriellen Infektionen, werden die höchsten Konzentrationen in den ersten Erkrankungstagen registriert.
Die Bestimmung von CSF-IL-6 könnte unterstützend zur Differenzierung zwischen bakterieller und viraler Ätiologie bis zum Eintreffen des Erregernachweises Anwendung finden. Obwohl von diversen Studien signifikante Unterschiede zwischen Patientengruppen mit bakterieller und viraler ZNS-Infektion bzw. Abwesenheit einer Infektion beschrieben werden, wären hier weitere Studien mit hoher statistischer Aussagekraft zur Erarbeitung von definierten Cut-Offs wünschenswert.
Für die Herpes simplex Encephalitis wurde eine Korrelation zwischen Höhe der CSF-IL-6 Konzentrationen und dem Erkrankungsverlauf bis hin zum Tod der Patienten beschrieben. In wieweit CSF-IL-6 bei viralen Encephalitiden anderer Ätiologie zur Verlaufsbeurteilung herangezogen werden kann, muss in weiteren Studien beurteilt werden.
Trotz des Nachweises von IL-6 in akut und chronisch aktiven Plaques von MS Patienten, dürfte die Wertigkeit von CSF-IL-6, möglicherweise aufgrund unzureichender Sekretion in den Liquor, für die Diagnose bzw. die Verlaufsbeurteilung von MS eingeschränkt sein. Ein möglicher Nutzen könnte hier lediglich in der Abgrenzung zu anderen Krankheitsbildern liegen, die bei ähnlicher Symptomatik mit erhöhten CSF-IL-6 Konzentrationen einhergehen.
Studien an SLE Patienten mit neurologischer Beteiligung weisen auf eine mögliche Anwendung von IL-6 im Liquor als diagnostisches Werkzeug, insbesondere in der Abgrenzung zu anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen sowie zur Beurteilung der Krankheitsaktivität hin. Einschränkend ist hier jedoch zu erwähnen, dass neuropsychiatrische Symptome im Rahmen des SLE nicht zwingend mit CSF-IL-6 Erhöhungen einhergehen. Weitere Studien wären hier zur Beurteilung von Sensitivität und Spezifität von CSF-IL-6 erforderlich.
Zur Aussagekraft von CSF-IL-6 für die Prognose von Patienten mit SHT liegen teils widersprüchliche Studienergebnisse vor. Während mache Studien einen besseren Krankheitsausgang bei hohen CSF-IL-6 Spitzenspiegeln sehen, wurde ebenso eine Korrelation zwischen hohen CSF-IL-6 Konzentrationen und schlechter Prognose beschrieben.
Eine mögliche Erklärung für diese Diskrepanz wäre, dass sich die kurzfristige Hochregulierung im Sinne einer neuroprotektiven Antwort günstig auf den Krankheitsausgang auswirkt, während persistierende CSF-IL-6 Erhöhungen, entsprechend einer protrahierten Entzündungsantwort, mit einem schlechteren Krankheitsausgang einhergehen. Ein Abfall der CSF-IL-6 Konzentrationen in den Tagen 3 bis 5 nach SHT war mit guter Prognose assoziiert und könnte ein Abklingen der Entzündungsantwort repräsentieren [80]. Geringe Studiengrößen, Einbeziehung von Polytrauma versus isoliertes SHT, Präsenz eines Subduralhämatoms, das Alter der Patienten [80] oder die Art der Liquorgewinnung (kontinuierlich vs. intermittierend) [95] könnten für die unterschiedlichen Resultate mitverantwortlich zeichnen.
Die Bedeutung von IL-6 Polymorphismen für die Prognose von Patienten mit SHT wird derzeit kontrovers beurteilt. Untersucht wurden insbesondere der 174C/G sowie der 596G/A Polymorphismus. Angesichts der derzeit vorliegenden, widersprüchlichen Ergebnisse wären hier weitere Studien erforderlich, um eindeutige Assoziationen zu belegen.
Der initiale IL-6 Anstieg im Liquor von Patienten mit cerebraler Ischämie korreliert mit der Größe des Infarktareals sowie mit dem klinischen Ausgang und könnte daher als prognostischer Marker herangezogen werden. Einer Studie zufolge ist aufgrund des frühzeitigen Anstiegs eine prognostische Einschätzung der Patienten möglich – und das noch bevor radiologische Veränderungen dargestellt werden können. Obwohl diese Ergebnisse hohen potentiellen klinischen Nutzen implizieren, sind auch hier weitere Studien erforderlich, die die klinische Anwendung evaluieren und Cut-offs für die Beurteilung erstellen.
In Bezug auf IL-6 Polymorphismen konnte bei widersprüchlichen Studienergebnissen in zwei Metaanalysen keine Assoziation zwischen IL-6-Polymorphismus und Risiko für Insult nachgewiesen werden.
Tabelle 1 zeigt eine Zusammenfassung über die derzeitige Bewertung von IL-6 im Liquor für die beschriebenen Einsatzgebiete.
Überblick über mögliche Anwendungsgebiete von IL-6 im Liquor.
| Erkrankung | Anwendung CSF-IL-6 | Bewertung | Literatur |
|---|---|---|---|
| ZNS Infektion bakteriell | Diagnose | ++ | [29–36] |
| DD aseptisch/bakteriell | –/+ | [37–40] | |
| Prognose | ++ | [36, 41, 42] | |
| Therapieüberwachung | + | [43] | |
| ZNS Infektion viral | Diagnose | + | [29, 46–50] |
| DD bakteriell/viral | + | [29, 38, 44, 45] | |
| Verlauf | + (HSE) | [46, 47] | |
| DD IRIS/Rückfall Kryptokokken-Meningitis | + | [51] | |
| Multiple Sklerose | Diagnose | – | [54–59] |
| DD zu neurologischen Erkr. mit ähnlicher Symptomatik | + | [59] | |
| Verlauf | – | [54–59] | |
| IL-6 Polymorphismen | –/+ | [60–62] | |
| SLE/Neuro-Lupus | Diagnose neurologischer Beteiligung | + | [64–73] |
| Verlauf | +/– | [64, 69, 71, 72] | |
| IL-6 Polymorphismen | +/– | [74] | |
| Schädel-Hirn-Trauma | Prognose | + | [76–80] |
| IL-6 Polymorphismen /Prognose | –/+ | [81, 82] | |
| Insult/Ischämie | Diagnostik/Ausmaß | + | [83–89] |
| Prognose | + | [83, 87, 88] | |
| Bedeutung IL-6 Polymorphismen | – | [90–94] |
CSF-IL6, cerobrospinal fluid IL-6; ZNS, Zentralnervensystem; HSE, Herpes simplex Encephalitis; DD, Differentialdiagnose; IRIS, immune reconstitution inflammatory syndrome; SLE, systemischer Lupus erythematodes.
Autorenbeteiligung: Alle Autoren tragen Verantwortung für den gesamten Inhalt dieses Artikels und haben der Einreichung des Manuskripts zugestimmt.
Forschungsförderung: Keine.
Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine wirtschaftlichen oder persönlichen Interessenkonflikte bestehen.
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