Published online Dec 31, 2021.
https://doi.org/10.14734/PN.2021.32.4.193
Intelligence and Brain White Matter Development in Extremely Preterm Children at 6 Years Old Compared with Very Preterm Children
Abstract
Objective
This study aimed to investigate intelligence and brain white matter development in extremely preterm children at school age compared to same-aged very preterm children born above 28 weeks of gestation.
Methods
This study included children without brain injury on neonatal neuroimaging and severe neurological disability at 6 years of age, who were born <32 weeks of gestation and admitted to the neonatal intensive care unit between 2010 and 2013. Intelligence was assessed by Korean-Wechsler Intelligence Scale for Children-4th edition (K-WISC-IV). The fractional anisotropy images of the diffusion tensor imaging were used in the tract-based spatial statistics (TBSS). All children were divided into the extremely preterm children group (EPT) born <28 weeks of gestation and the very preterm children group (VPT) born 28 to 31 weeks of gestation. The data of K-WISC-IV and TBSS were compared between 2 groups.
Results
A total of 34 children (EPT, 20; VPT, 14) were included. EPT showed lower perceptual reasoning index scores (82.7±13.9 vs. 97.9±12.3, P=0.002) and higher rates of borderline or delayed perceptual reasoning function (50.0% vs. 0%, P=0.002) compared to VPT; however, full-scale intelligence quotient was not significantly different. TBSS demonstrated the underdeveloped body and splenium of the corpus callosum in EPT compared to VPT.
Conclusion
EPT showed delayed function at perceptual reasoning and immaturity of the corpus callosum compared to VPT. Gestational age affects subscale of intelligence and development of the corpus callosum in generally healthy children born <32 weeks of gestation.
서론
신생아학의 발전으로 재태기간 32주 미만으로 출생한 미숙아의 생존율은 높아졌지만, 지능, 학습, 기억 등을 포함하는 인지장애는 여전히 문제가 되고 있고, 중등도 이상의 인지장애도 40%-50%까지 발생하는 것으로 보고된다.1, 2, 3 웩슬러 아동 지능검사 4판(Wechsler Intelligence Scale for Children IV, WISC-IV)은 소아와 청소년의 지능 평가에 널리 사용되고 있는데, 특히 만 6세의 평가결과는 학동기와 청소년기의 인지장애를 예측하는 데 정확성이 매우 높다고 보고된 바 있다.1 고식적 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)은 뇌의 구조적 발달을 진단하기 위해 미숙아에서 임상적으로 많이 사용하고 있지만, 인지장애가 있는 소아에서 미세한 백질 손상을 잘 구분해내지 못하는 한계가 있다.4 확산텐서영상(diffusion tensor imaging, DTI)은 복셀(voxel) 내 물분자 확산의 비등방성(anisotropy) 정도를 계산해서 조직의 미세한 발달과 손상을 정량적으로 측정하고 시각화할 수 있는 기법이다. DTI에서 가장 널리 사용되는 지표인 분할비등방도(fractional anisotropy, FA)는 물분자 확산이 여러 방향으로 자유로워질수록 낮아지기 때문에 뇌수초화(myelination)가 미숙하거나 손상이 있을 때 상대적으로 낮은 수치를 보인다.5 Tract-based spatial statistics (TBSS)는 그룹 간 뇌백질의 FA 차이를 비교하는 분석 방법으로 초음파나 MRI에서 명백한 뇌 손상이 없었던 미숙아에서도 대조군과 비교하여 뇌백질 발달을 시각적으로 보여줄 수 있다.6 지금까지 발표된 연구들에 따르면 극소 미숙아(very preterm infant)는 건강한 만삭아에 비해 전반적 혹은 부분적인 뇌백질 손상이 있고,4, 7, 8, 9, 10, 11, 12 WISC-IV의 총점이 유의하게 낮은데,13, 14, 15 이러한 결과는 신생아기부터 청소년기까지 지속되는 것으로 알려져 있다. 그러나 현재까지 28주 미만의 초극소 미숙아(extremely preterm infant)의 지능과 뇌백질 발달이 재태기간이 조금 더 긴 극소 미숙아에 비해 어떠한지를 분석한 연구는 거의 없는 상황이다. 본 연구에서는 32주 미만으로 출생한 미숙아를 대상으로 만 6세 때 WISC-IV 검사와 TBSS를 시행하고, 재태기간이 28주 미만인 초극소 미숙아군(extremely preterm children group, EPT군)과 28주 이상인 극소 미숙아군(very preterm children group, VPT군) 간의 지능발달과 뇌백질 발달을 비교 분석하고자 한다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
본 연구의 대상은 2010년부터 2013년까지 재태기간 32주 미만으로 출생하여 가천대 길병원 신생아집중치료실에 입원하였던 미숙아 중 입원기간 및 교정 만삭 연령에 시행한 뇌 초음파 또는 뇌 MRI 검사에서 뇌 손상(Papile 분류에 따른 2단계 이상의 뇌실 내 출혈, 뇌실 확장, 뇌실 주위 백질 연화증 등)이 없으면서, 외래 추적 관찰에서 시력 상실(blindness), 청력 상실(deafness), 뇌성 마비(cerebral palsy) 등의 심각한 신경학적 장애가 없었던 만 6세 소아를 대상으로 하였다. 대상자는 공개 모집(포스터, 참여 안내 전화)을 통해 참여 신청을 받았으며, 재태기간 28주 미만으로 출생한 소아는 EPT군, 재태기간 28주에서 31주까지의 소아는 VPT군으로 나누어 비교 분석하였다. 출생 시 산과적 정보와 입원 중 임상 양상은 전자의무기록을 통해 얻었다. MRI 검사는 2016년 12월부터 2019년 4월 사이에 진행하였고, MRI 촬영 후 1주일 이내에 지능 평가를 시행하였다. 모든 대상아의 법적 보호자들로부터 동의서를 획득하였고, 본 연구는 가천대 길병원 의학연구심의위원회의 승인을 받았다(GBIRB2016-239).
2. 지능 평가
만 6세의 지능을 평가하기 위해 한국 웩슬러 아동 지능검사 4판(Korean-Wechsler Intelligence Scale for Children-4th edition, K-WISC-IV)을 이용하였다.16 K-WISC-IV는 전반적인 인지기능을 나타내는 총 지능지수(intelligence quotient, IQ)와 언어이해 지수(verbal comprehension index), 지각추론 지수(perceptual reasoning index), 작업기억 지수(working memory index), 처리속도 지수(processing speed index)로 이루어져 있고, 각 항목의 점수는 연령 집단에 대해 평균 100, 표준편차 15로 설정되어 있다. 각각의 항목에서 85점 미만을 경계성 장애, 70점 미만을 장애로 정의하였다.
3. DTI 분석
DTI 영상은 eddy current 보정과 Brunauer–Emmett Teller (brain extraction tool) method17를 포함하는 FMRIB Software Library (FSL, Oxford, United Kingdom)18을 사용하여 처리하였다. DTI의 FA는 TBSS6에 사용되었다. 복셀 기반 통계 분석은 randomise (part of the FSL)19를 사용하여 수행하였다. 다중 비교 및 cluster 생성에 대한 수정은 threshold-free cluster enhancement (TFCE)로 수행되었다. P<0.05인 복셀(TFCE-corrected)을 통계적으로 유의하다고 간주하였다.
4. 통계 분석
두 군 간의 임상 양상 및 K-WISC-IV 결과를 비교 분석하였다. 데이터는 평균과 표준편차(mean±standard deviation), 중앙값과 범위(median [range]) 또는 백분율(n [%])로 표시하였다. 두 군 간의 비교에서 연속형 변수는 정규분포를 따를 경우에는 Student t-test, 정규분포를 따르지 않을 경우에는 Mann-Whitney test를 사용하였고, 범주형 변수는 카이 제곱 검정과 피셔 검정을 사용하였다. P값이 0.05 미만인 경우에 통계적으로 의미가 있다고 판단하였고, 통계 분석을 위해 IBM SPSS Statistics ver. 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였다.
결과
총 45명의 지원자 중에서 이전에 시행한 뇌 초음파나 MRI에서 2단계 이상의 뇌출혈이 한 번이라도 있었던 6명을 제외하고, 39명의 소아가 MRI 촬영에 참여하였다. 이 중 2명은 MRI 촬영 중 수면 유도 실패로 중도 포기하였고, 1명은 촬영한 MRI에서 심한 측뇌실 확장이 발견되어 분석에서 제외하였으며, 다른 2명은 과도한 동잡음(motion artifact)으로 인해 제외하였다. 총 34명이 연구에 포함되었고, EPT군은 20명, VPT군은 14명이었다. 대상아들의 임상적 특징은 Table 1과 같다. EPT군과 VPT군에서 재태기간의 중앙값은 각각 25주 6일과 29주 6일이었고, 출생체중의 중앙값은 825 g과 1,320 g이었다. EPT군에서 VPT군에 비해 신생아 호흡곤란증후군, 중등도 이상의 기관지폐 형성 이상, 2기 이상 괴사 장염의 발생 빈도가 유의하게 높았다.Table 2는 K-WISC-IV의 평균 점수와 85점 미만, 즉 경계성 장애(70점 이상-85점 미만)와 장애(70점 미만)를 포함한 비율을 비교한 결과이다. 총 IQ에서는 두 군 간의 의미 있는 차이가 나타나지 않았으나, 지각추론 지수에서 EPT군은 VPT군에 비해 약 15점 낮았고(P=0.002), 85점 미만인 경우도 50%로 유의하게 높았다(P=0.002). FA로 뇌백질 발달을 비교한 TBSS에서는 EPT군이 VPT군에 비해 뇌량체(body of the corpus callosum)와 뇌량팽대(splenium of the corpus callosum)에서 발달 지연이 있는 것이 확인되었다(Fig. 1).
Fig. 1
Comparisons of the mean fractional anisotropy (FA) maps between 2 groups. The mean FA skeleton is shown in green, and areas with significant differences between the groups are shown in red-yellow (P<0.05). The corpus callosum (body and splenium) was the area to exhibit a reduced FA value in the extremely preterm children group compared with the very preterm children group.
Table 1
Demographic and Clinical Characteristics
Table 2
Intelligence Score
고찰
본 연구에서 저자들은 초극소 미숙아로 출생한 소아에서 재태기간이 장기적인 지능발달과 뇌백질 발달에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 초음파나 MRI에서 명백한 뇌 손상이 없고, 추적 관찰에서 심각한 신경학적 장애가 없었던 초극소 미숙아의 장기적인 지능발달과 뇌백질 발달을 극소 미숙아와 비교평가하기 위해 K-WISC-IV와 TBSS를 만 6세 때 시행하고 분석하였다. 결과적으로 총 IQ, 언어이해 지수, 작업기억 지수, 처리속도 지수는 두 군 간에 유의한 차이가 없었던 반면에 지각추론 지수의 평균은 초극소 미숙아에서 극소 미숙아에 비해 유의하게 낮았고, 85점 미만의 경계성 장애와 70점 미만의 장애를 합한 비율도 통계적으로 의미있게 높은 것을 알 수 있었다. 뇌백질의 미세발달을 비교할 수 있는 TBSS에서 초극소 미숙아는 극소 미숙아에 비해 뇌량의 발달이 지연되어 있음을 확인할 수 있었다. 지금까지 미숙아와 만삭 대조군을 비교 분석한 연구는 많았지만,1, 13, 14, 15, 20 미숙아 내에서 초극소 미숙아와 재태기간이 조금 더 긴 극소 미숙아를 비교한 보고는 많지 않았다. Lemola 등9은 28주 미만의 초극소 미숙아와 30주 이상의 극소 미숙아를 비교한 논문에서 초극소 미숙아가 극소 미숙아에 비해 총 IQ 점수가 낮고 전반적으로 백질과 회백질의 용적이 더 작다고 보고하였는데, 세부적으로는 본 연구와 다른 부분이 있지만 초극소 미숙아가 극소 미숙아에 비해서 뇌발달이 지연되어 있다는 측면에서는 비슷한 결과를 도출한 것으로 볼 수 있다. 이전의 많은 연구에서 유아기 미숙아의 총 IQ 점수가 낮으면 실행기능(executive function)이 저하되면서 학동기에 학업성취도가 낮아진다고 보고하였는데,13, 14 총 IQ 점수만으로는 미숙아의 강점과 취약점을 제대로 나타낼 수 없어서 세부 지수의 분석이 필요하다는 견해도 있다.21 본 연구에서 초극소 미숙아와 극소 미숙아는 총 IQ 점수에 유의한 차이가 없었지만, 지각추론 지수는 초극소 미숙아의 50%가 경계성 장애나 장애에 해당하는 것을 볼 때에, 지각추론 능력이 초극소 미숙아에 취약한 영역임을 확인할 수 있었다. 지각추론 지수는 비언어적인 추론과 지각적 조직화 능력을 측정하는 지수로 추론, 공간 처리, 시각운동 통합 능력에 대한 측정치이다. 다른 지수들과는 달리 새로운 문제를 해결하는 능력을 측정하는 것이기 때문에 학습보다는 유전적, 신경 생리적인 영향을 받는 지수라고 볼 수 있다.16 초극소 미숙아에서 이러한 지각추론 기능의 저하가 유아기 이후의 장기적인 인지발달에 어떤 영향을 미칠지는 향후 추적 연구가 필요해 보인다. 이전의 국내 데이터를 기반으로 시행한 연구에서, 주요 신경장애가 없는 미숙아의 경우에도 27.5%가 학동기에 총 IQ가 85점 미만, 즉 경계성 지능장애 이하로 판명되었고, 32주 이상의 후기 미숙아는 24.3%가 경계성 지능장애 이하로 확인된 바 있는데,22, 23 본 연구에서는 32주 미만의 극소 미숙아를 대상으로 할 경우 21.4%가 경계성 지능장애 이하로, 28주 미만의 초극소 미숙아에서 40.0%가 경계성 지능장애 이하로 나타났다. 이는 이전 국내 데이터와의 연장선에서 볼 때 재태기간이 어릴수록 지능장애의 위험이 높다고 볼 수 있었다.
지금까지 미숙아의 뇌발달에 대해서 신생아기부터 청년기에 이르기까지 산발적으로 연구가 진행되어 왔다. 대부분 건강한 만삭아를 대조군으로 하였고, 뇌용적이나 DTI 분석을 통해 미숙아에서 백질과 회백질을 포함하는 전반적인 뇌발달 저하를 보고하고 있고, 특히 뇌량, 시상하부, 소뇌, 해마 등의 부위는 청년기에도 대조군에 비해 용적이 작은 것이 확인되었다.4, 7, 8, 11, 12 저자들은 이전에 DTI 분석을 통해 미숙아와 만삭아의 백질 발달을 비교 분석하여 보고하였는데, 신생아기 미숙아는 만삭 대조군에 비해 전반적으로 백질 발달 지연이 있는 것을 알 수 있었다.12 뇌량을 제외한 다른 부위는 교정연령과 상관성을 보였지만 뇌량만이 출생 시 재태기간의 바이오마커처럼 재태기간과 양의 상관성이 강했는데, 영아기에 같은 방식으로 다시 분석하였을 때도 따라잡기 성장을 한 다른 부위와 달리 뇌량만이 여전히 발달이 지연되어 있어서 뇌량은 출생 시 재태기간에 영향을 많이 받는 부위임을 확인할 수 있었다.11, 12 본 연구에서 만 6세 초극소 미숙아가 극소 미숙아에 비해 뇌량의 발달이 지연되어 있는 것은 앞서 저자들이 발표했던 연구들과 맥을 같이 한다고 볼 수 있다. 그러나 본 연구에서 보이는 뇌량의 발달 지연이 지각추론 지수와 직접적인 상관성이 있는지는 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다. 다만 MRI나 DTI를 이용한 이전의 연구에서 미숙아로 출생한 청소년의 뇌량 발달이 운동발달이나 신경정신학적 발달과 연관성이 있다고 보고한 것을 볼 때,7, 8 본 연구에서도 초극소 미숙아의 뇌량 발달 지연이 지능지수에 영향을 미쳤을 것으로 조심스럽게 추측해 볼 수는 있을 것이다.
본 연구에서는 초극소 미숙아의 대조군으로 재태기간이 좀 더 긴 극소 미숙아를 택하여 분석함으로써 기존 연구와 구분이 되는 결과를 도출할 수 있었다. 지금까지 극소 미숙아나 초극소 미숙아의 발달연구는 건강한 만삭아를 대조군으로 분석함으로써 총 IQ의 지연과 광범위한 뇌발달 지연을 보고한 경우가 많았다. 본 연구를 통해 총 IQ뿐만 아니라 각각의 지수들도 지능발달 분석에 중요하고, 학습적인 요소보다는 신경생리학적 요소에 의해 좌우되는 지각추론 기능이 재태기간에 영향을 받는다는 것을 보여줄 수 있었다. 또한 초극소 미숙아는 재태기간이 더 긴 극소 미숙아에 비해 뇌량 부위의 미세발달이 지연되어 있음을 알 수 있었다. 그러나 대상아의 수가 적고, 지능과 뇌백질 발달 분석에 재태기간 외에 임상적인 요소를 반영하지 못한 것은 본 연구의 한계라고 볼 수 있다. 본 연구에서 확인한 초극소 미숙아로 출생한 만 6세 소아의 지능과 뇌발달의 특성이 이후 후기 학동기와 청소년기의 발달에도 어떠한 영향을 미칠지 향후 추적 연구가 필요할 것으로 보인다.
Conflict of Interest:No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Authors’ Contributions:
Conceptualization & Design, Data collection, Formal analysis, Methodology: HJC, HJ, SYS.
Investigation: all authors.
Project administration: MC, SYS.
Writing-original draft: HJC, HJ, SYS.
Writing-review & editing: all authors.
Acknowledgments
This research was supported by funds by Ministry of Education of the Republic of Korea and the National Research Foundation of Korea (NRF-2016S1A3A2925502) and the Ewha Womans University Research Grant of 2021.
References
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Dubois J, Hertz-Pannier L, Dehaene-Lambertz G, Cointepas Y, Le Bihan D. Assessment of the early organization and maturation of infants’ cerebral white matter fiber bundles: a feasibility study using quantitative diffusion tensor imaging and tractography. Neuroimage 2006;30:1121–1132.
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Kwak GJ, Oh SH, Kim CT. In: K-WISC-IV manual for professionals. 4th ed. Seoul: Hakjisa Publisher; 2011.
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MeSH Terms
Figures
Tables
ORCID IDs
Funding Information
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National Research Foundation of Korea
NRF-2016S1A3A2925502
- Ewha Womans University