Association of Maternal Diabetes with Neonatal Outcomes of Very Low Birth Weight Infants

모성 당뇨병은 흔한 산과 합병증의 하나이며, 산모에게 고혈압, 조산, 양수과다증 등을 일으키고 신생아에서 사망률과 주요 유병률을 증가시키는 것으로 알려져 있다.1, 2, 3 모성 당뇨가 있는 산모에게서 출생한 신생아에게 조산은 주요 유병률을 증가시키는 가장 중요한 원인이나,4 모성 당뇨병이 극소 미숙아의 사망률과 주요 유병률에 미치는 영향에 대해 진행한 연구는 많지 않다. 처음 모성 당뇨병과 극소저체중 출생아(very low birth weight infant, VLBWI)의 관련성을 밝힌 것은 Rehan 등5의 연구로, 이 연구에서 모성 당뇨병의 유무에 따른 VLBWI의 사망률은 차이가 없었고, 신생아호흡곤란증후군, 뇌실 내 출혈, 괴사성 장염, 패혈증, 기관지폐형성이상, 미숙아 망막증, 동맥관 개존증의 유병률에도 차이가 없었다. Bental 등6의 연구와 Persson 등,7 그리고 Hitaka 등8의 논문에서도 모성 당뇨병이 VLBWI의 예후에 미치는 영향은 적다고 하였다. 그러나 Grandi 등9의 연구에서는 모성 당뇨병이 VLBWI의 사망률을 증가시키지 않으나 괴사성 장염 위험도를 증가시켰고, Opara 등10은 모성 당뇨병이 있을 시 VLBWI에서 미숙아 망막증의 위험이 커진다고 하였다. 이와 같이 현재까지 모성 당뇨병과 VLBWI와의 관련성에 대한 연구에서 일관된 결과를 보이지 않아 논란이 있는 상태이다. 또한 대부분의 연구에서 대상군을 모성 당뇨병의 유무만을 기준으로 나누어 임신성 당뇨병(gestational diabetes mellitus, GDM)과 임신 전 당뇨(pregestational diabetes mellitus, PGDM)를 가지는 산모를 구별하여 비교하지 못했고, 혈당 조절의 정도 또한 분석에 포함하지 못한 한계점이 있었다. 따라서 저자들은 모성 당뇨병의 유무 및 당뇨병 상태에 따른 VLBWI에게 미치는 영향을 조사하였다.

주요 선천 기형과 염색체 이상이 있는 환아 93명과 전원으로 제외된 2명을 제외하고 756명이 연구대상이 되었다. 756명 중 산모가 모성 당뇨병이 있었던 경우는 61명(8.1%)이었고, 이들 중 GDM이 55명(7.3%), PGDM이 6명(0.8%)이었다. 당뇨병이 있던 산모 중 인슐린 치료를 요했던 경우는 26명(3.4%)이었다(Fig. 1).

Fig. 1
Schematic summary of the study population. VLBWI, very low birth weight infant; DM, diabetes mellitus; GDM, gestational diabetes mellitus; PGDM, pregestational mellitus.

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주산기 인자 중 모성 특성은 3가지 분류법 모두에서 큰 차이를 보이지 않았다(Table 1). 모성 당뇨병의 유무로 비교한 첫 번째 방법에서 산모의 나이가 당뇨가 없는 산모보다(33.6±3.8세) 당뇨가 있는 산모에서(34.6±3.7세) 더 높게 나타났으나(P=0.045), 이는 다른 두 가지 분류에서는 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 또한 당뇨병을 GDM과 PGDM으로 세분화한 두 번째 방법에서 제왕절개 빈도의 차이를 보였으나(P<0.001), 이 역시 다른 방법에서는 유의한 차이가 없었다. 그 외 산모의 고혈압 유무, 산전 스테로이드 사용 여부, 융모양막염 유무, 조기 양막파수 유무, 임신 중 양수량은 모든 분류 방법에서 유의한 차이가 없었다. 그러나 신생아의 인구학적 특징과 분만 정보를 비교한 결과, 출생체중에서 의미 있는 차이를 보였다(Table 2). 모성 당뇨병 유무에 따른 비교 시, 모성 당뇨병이 있었을 때 신생아의 체중이 의미 있게 크게 나타났다(1,007.5±303.9 g vs. 1,133.6±271.5 g, P=0.001). 또한 두 번째 분류에서도 GDM (1,159.3±256.2 g)과 PGDM (898.3±319.5 g), 모성 당뇨병이 없는 경우에서(1,007.5±303.9 g) 체중이 의미 있게 차이가 있었다(P=0.001). 그러나 인슐린 치료 유무에 따라서는 출생체중에서는 차이가 없었다. 또한 5분 아프가 점수가 7점 미만이었던 경우의 빈도가 두 번째 분류에서 차이를 보였으나(P=0.046), 다른 분류법에서는 차이가 없었다. 그 외 재태연령, 성별, 분만실 소생술 여부, 첫 혈액가스 pH에서는 의미 있는 차이를 보이지 않았다.

Table 1
Maternal Characteristics according to Maternal Diabetes Status

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Table 2
Neonatal Characteristics according to Maternal Diabetes Status

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각 분류법에 따라 주요 결과를 비교하였을 때, 모성 당뇨병의 유무에 따른 첫 번째 분류법에서 당뇨병이 없었던 산모에서 패혈증 발생률이 28.8%, 당뇨병이 있었던 산모에서 9.8%로 차이를 보였다. 이는 산모연령, 재태연령, 출생체중, 성별로 보정하였을 때에도 모성 당뇨병이 패혈증의 위험도를 낮추는 결과를 보였다(adjusted odds ratio [OR], 0.34; 95% confidence interval [CI], 0.14-0.84; P=0.019) (Table 3). 또한 모성 당뇨병의 종류로 구분한 두 번째 분류법에서도 GDM에서 패혈증 발생률이 10.9%, PGDM인 경우 0%로 더 낮았으나(P=0.003), 이는 보정 후에는 통계적 유의성이 없었다(Table 4). 인슐린 사용 유무로 분류한 세 번째 방법에서는 인슐린을 사용하지 않은 경우 패혈증 발생률이 27.9%, 인슐린을 사용한 경우 7.7%로 유의한 차이를 보였고(P=0.040), 이는 보정 후에도 의미가 있었다(adjusted OR, 0.22; 95% CI, 0.05-0.99; P=0.048). 또한 인슐린을 사용한 산모에게서 출생한 VLBWI에서 3-4단계의 뇌실 내 출혈이 호발하는 것으로 확인되었다(adjusted OR, 9.47; 95% CI, 3.10-28.92; P<0.001) (Table 5). 그 외 신생아 사망률, 신생아호흡곤란증후군, 괴사성 장염, 기관지폐형성이상, 미숙아 망막증, 뇌실 주위 백질연화증, 동맥관 개존증, 그리고 폐동맥고혈압증은 3가지 분류법 모두에서 유의한 차이를 보이지 않았다.

Table 3
Mortality and Morbidity of Very Low Birth Weight Infants Born to Mothers with or without Diabetes

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Table 4
Neonatal Mortality and Morbidity according to the Type of Maternal Diabetes

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Table 5
Neonatal Mortality and Morbidity according to Mother’s Insulin Use

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이전 VLBWI의 연구에서 모성 당뇨병의 유병률은 2.3%-8.2 %로 연구마다 다르게 나타났다.5, 6, 7, 8, 9, 10 이는 GDM의 위험요소인 산모의 평균 나이, 체질량지수, 당뇨의 유병률, 인종 등이 국가별로 다르고, 검사방법에도 차이가 있기 때문이다.20 본 연구에서의 유병률은 8.1%로, 국내 GDM의 유병률인 7.5%와 비슷하게 나타났다.21

VLBWI에서의 신생아 사망률 및 대부분의 주요 유병률은 3가지 분류법 모두에서 차이가 없어 이전 VLBWI에서 진행되었던 연구들과 동일한 결과를 보였으나, 신생아 패혈증과 3-4단계의 뇌실 내 출혈에서는 차이를 보였다.

모성 당뇨병과 신생아 패혈증의 관계에 대해 밝혀진 바는 적으나, 모성 당뇨병이 태아와 신생아 시기의 선천 면역(innate immunity)에 영향을 미친다는 연구들이 있다. 신생아 패혈증 발생의 주요 원인은 미성숙한 면역 체계이다.22 신생아기에는 후천 면역(adaptive immunity)이 잘 발달하지 않아 선천 면역이 주로 작용하게 되는데,23 이러한 선천 면역은 재태연령에 비례해 성숙하여 미숙아에서는 더욱 감염에 취약하게 된다.24, 25 그러나 태아 시기에 자궁 내 염증이 있었던 미숙아에서는 선천 면역이 오히려 과활성화되어 기능적으로 성숙됨으로써, 후기 패혈증의 위험도를 낮춘다는 연구 결과가 있다.25, 26 최근 몇몇 연구에서 모성 당뇨병 또한 신생아에서 인터루킨(interleukin)-6, 인터루킨-8, 종양괴사인자(tumor necrosis factor)-α, 톨유사수용체(Toll-like receptor) 4의 발현을 증가시키며 선천 면역을 과활성화한다는 결과를 보여줬다.27, 28, 29 모성 당뇨병에 의한 선천 면역의 과활성화는 심한 염증 반응을 일으킬 수도 있지만, 미숙아에서는 면역 반응의 성숙화로 출생 후 감염을 감소시키는 효과를 가져왔을 가능성이 있겠다.

그러나 이러한 면역 반응의 과활성화가 미숙아의 뇌실 내 출혈에는 악영향을 미쳤을 것으로 생각된다. 산전 감염이 있었던 미숙아에서 염증 반응으로 인한 면역 반응이 유도되어 뇌실 내 출혈을 증가시킨다는 연구 결과들이 있는데,30, 31 모성 당뇨병 역시 태아에서 면역 과활성화와 염증 반응을 유도하여,27, 28, 29 출생 후 미숙아의 뇌실 내 출혈의 위험도를 높였을 수 있다. 그러나 지금까지의 연구에서 모성 당뇨병과 VLBWI의 신생아 패혈증은 관계가 없거나 임신 전부터 인슐린을 사용했던 산모에서 신생아 패혈증이 증가한다고 하였고, 모성 당뇨병과 뇌실 내 출혈과는 관계가 없다고 보고된 바 있다.5, 6, 7, 8, 9, 32 또한 실제로 모성 당뇨병이 VLBWI 미숙아에서 이러한 면역 과활성화를 일으키는지 알려진 바가 없어 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다.

또한 본 연구에서 모성 당뇨병에 따른 신생아호흡곤란증후군의 위험은 증가하지 않았다. 이러한 결과는 이전 VLBWI에서 진행된 대부분의 연구 결과와는 일치하나,5, 6, 8, 9 일반적으로 알려진 바와는 다르다. 모성 당뇨병과 호흡곤란증후군과의 관련성은 1970년대부터 알려져 있었으며, 이는 모성 당뇨병이 태아의 폐표면활성제의 합성을 억제하기 때문에 발생한다.33

폐표면활성제는 인지질(phospholipid)과 단백질(surfactant protein, SP)의 복합 혼합물로 폐포의 표면 장력을 낮추고 순응도를 올리는 역할을 한다.34 그런데 모성 당뇨병은 신생아에서 고인슐린혈증을 일으키고, 인슐린이 폐표면활성제의 단백질인 SP-A와 SP-B의 합성을 억제하여 호흡곤란증후군을 일으킨다.35 그러나 지금까지 VLBWI를 대상으로 한 연구에서는 이러한 현상이 나타나지 않았는데, 이는 폐표면활성제의 주요 합성 시기와 관련이 있을 것이라고 생각한다. 폐표면활성제는 2형 폐포상피세포에서 합성되는데, 2형 폐포상피세포는 재태연령 24주에서 34주에 거쳐 분화되기 때문에 34주 이후 폐표면활성제의 합성이 크게 증가하게 된다.36 본 연구 대상자의 평균 재태연령인 28주에서는 생성된 폐표면활성제의 절대량이 적어 인슐린으로 인한 합성 억제의 영향이 상대적으로 적게 나타날 수 있었을 것이라고 생각된다.

본 연구에서 비교한 모성 특성에서도 기존 연구와 다른 점들이 있었다. 모성 당뇨병이 산모의 고혈압과 관련이 높다고 알려져 있으나,37 본 연구에서는 관련이 없었다. 이는 경한 임신성 고혈압이 37주 이후에 진단이 많이 되어,38 VLBWI의 출생 시점에 산모가 고혈압 진단을 받지 않았을 가능성이 있으나, 다른 VLBWI와 모성 당뇨병에 관한 연구에서도 당뇨가 있는 산모에서 고혈압의 빈도가 높게 나타났기 때문에 추가 연구가 필요할 것으로 보인다.5, 6, 7, 9, 32 또한 임신 중 당뇨가 있을 때 양수과다증이 잘 나타난다고 알려져 있으나 세 가지 분류 모두에서 당뇨가 없을 때와 비교하였을 때 빈도에 차이가 없었다. 이는 기형이 없는 경우 양수과다증이 30주 이후에 많이 발생하기 때문에,39 본 연구 대상자의 출생 시 평균 재태연령인 28주에는 당뇨로 인한 양수과다증이 아직 나타나지 않았을 가능성이 있으며, 또한 최근 모성 당뇨병의 혈당 조절이 이전보다 잘 되어 당뇨 연관 양수과다증 자체가 줄었기 때문일 수도 있을 것이다.40

신생아 특성 비교 시, 출생체중이 의미 있는 차이를 보였다. 모성 당뇨병이 있는 경우 출생체중이 당뇨병이 없는 산모의 아이보다 크게 나타나 이전에 알려진 바와 동일하게 나타났다.

본 연구는 국내 단일기관에서 시행한 후향적 연구로서, 국내 자료로 모성 당뇨병과 VLBWI 사이의 연관성을 연구한 첫 논문이다. 단일기관 자료이기에 모성 당뇨병과 신생아 질환을 비교적 일정하게 진단할 수 있었으나, 실험군의 수가 충분하지 않아 검정력이 낮아지는 한계가 있었다. 또한 산모 혈당 조절 상태를 확인하기 위하여 당화혈색소와 같은 혈당관리 지표를 얻고자 하였으나 검사 결과가 없는 산모의 수가 많아 연구에 활용하지 못하였고, 이를 인슐린 사용 여부로 간접적으로 파악하고자 노력하였다.

결론적으로, 모성 당뇨병은 VLBWI의 사망률에는 영향을 미치지 않았으나, 주요 유병률에는 영향을 미친 것으로 확인되었다. 이는 모성 당뇨병이 VLBWI에서 패혈증의 위험도를 낮췄으나, 인슐린 치료를 받았을 경우에는 신생아의 심한 뇌실 내 출혈의 발생이 증가한 것으로 나타났다. 본 연구는 대상자의 수가 부족하고, 혈당관리 여부를 직접적으로 알 수 있는 지표를 얻을 수 없었기 때문에 이가 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 따라서 이를 보완한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.