Surgical Interventions and Clinical Outcomes of Patients with Trisomy 18: a Single Center Experience

에드워드증후군으로 알려져 있는 trisomy 18은 다운증후군 다음으로 빈도가 높은 삼염색체증후군이다. 생후 1주 생존율 50%, 1년 생존율 10% 이하의 매우 높은 사망률과 여러 가지 심각한 장애를 동반하는 불량한 예후 때문에 치료의 방침에 대한 논란이 있어 왔다.1, 2, 3, 4, 5, 6 그러나 장기 생존 환자에 대한 보고들과 함께 적극적인 치료로 생존율을 높일 수 있다는 연구 결과들이 발표되면서 사망의 주요 원인으로 생각되는 심장 기형 및 호흡기 문제에 대해 수술을 비롯한 여러 적극적인 치료들을 고려하는 경우도 많다.7, 8, 9, 10 한편으로는 생존하여도 심각한 발달 장애 및 지속적인 의학적 개입의 필요 때문에 치료 방침의 결정에 있어 보호자의 선택이 쉽지 않고 이로 인하여 윤리적 문제에 직면하게 되는 경우도 적지 않다.5, 11, 12, 13 이에 대해 20년간 국내 단일기관에서 치료 받은 trisomy 18 환자들의 적극적 수술 치료 유무에 따른 예후 차이와 생존한 환자의 장기 예후들에 대해 보고하여 산전 또는 출생 후 trisomy 18 환자들의 치료 방침을 결정함에 있어 도움을 주고자 한다.

2000년부터 2019년까지 서울아산병원에서 출생한 환자 중 trisomy 18, Edwards' syndrome이 진단명으로 등록된 환자는 총 29명이었다. 그중 산전 또는 생후 염색체 검사를 통해 확진 받은 24명에 대하여 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 임상 진단에도 불구하고 염색체 결과가 없는 5명의 환자는 연구에서 제외하였다. 수집된 정보는 크게 주산기 임상 양상, 주요 동반 기형 및 질환, 치료 및 수술 시행 여부와 방법, 생존 여부와 장기 예후였다.

주산기 임상 양상 항목은 재태연령, 출생 체중, 성별, 분만 방식, 1분/5분 Apgar 점수, 산전진단 여부, 산모 연령, 다태아 여부, 분만 시 소생술 시행 및 기관 삽관 여부였다. 주요 동반 기형 및 질환은 심장 기형, 호흡기계 질환, 소화기계 기형, 뇌신경계 기형, 기타 구조적 이상으로 구분하였다. 사망 시기와 원인을 조사하였고 신생아 중환자실 입원 기간, 퇴원 시 경장 영양 및 호흡 보조 상태를 조사하였다. 적극적 수술이 예후에 미치는 영향을 확인하기 위하여 Nelson 등8의 정의에 따라서 심장 또는 위장관, 비뇨기계에 대한 주요 수술을 받은 경우를 적극적 수술 치료군으로 구분하였다. 외래 추적 관찰 기간과 생후 6개월 이후 시행한 발달평가 기록들을 확인하였다.

통계처리는 R version 3.6.3 (2020-02-29)을 사용하였다. Kaplan Meier 생존분석을 통하여 누적 생존율을 계산하였으며 Log-lank test를 통하여 그룹 간에 생존 확률의 차이가 있는지 검정하였다. P-value<0.05인 경우 통계학적으로 의미가 있다고 해석하였다.

본 연구에서 수술 치료를 시행하지 않았던 환자들의 생존율은 1주 71%, 1개월 36%, 1년 0%로 기존에 다수의 연구에서 보고된 인구집단 내 trisomy 18 환자들의 기간별 생존율인 1주 32–50%, 1개월 11–38%, 1년 0–8%와 비교적 유사한 수치를 나타내고 있다.6, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 수술적 치료는 trisomy 18 환자의 생존율을 증가시키는 것으로 알려져 있으며 1주 88–100%, 1개월 63–83%, 1년 25–33% 정도로 보고되었다.8, 21, 22, 23, 24 본 연구에서도 1주 100%, 1개월 100%, 1년 56%로 수술적 치료를 시행한 환자들이 생존율이 더 높게 나타났다. 또한 수술 치료를 시행한 환자들과 수술을 시행하지 않은 환자들의 생존율의 차이가 생존일 중앙값 398일과 30일로 크게 나타났다. 다만 알려진 생존율보다 본 연구의 환자들의 생존율이 전반적으로 더 높게 관찰되었는데, 이는 출생 직후 사망하여 신생아 중환자실에 입실하지 못하였거나 진단되기 이전에 사망한 환자들이 연구에 포함되지 못했기 때문으로 생각된다.

적극적인 치료로 trisomy 18 환자들의 생존 기간을 높일 수 있다는 연구들은 이미 여러 차례 보고되었으며 특히, 심장 수술 여부가 환자의 생존과 연관성이 큰 것으로 보고되었다.6, 7, 8, 9, 10, 21, 23, 25 이는 심부전으로 인한 사망이 trisomy 18 환자들의 주요 사망 원인 중 하나이기 때문으로 생각되며, 본 연구의 환자들도 심장 질환에 대해 수술이 필요하다고 판단되었던 환자가 가장 많았다.6, 26 이 중 완전 교정이 가능했던 환자들은 75%가 생존하였고 수술적 치료를 시행하지 않은 환자들은 모두 사망하여 심장 수술의 치료 여부가 생존과 매우 큰 연관성을 보였다. 다만, 수술적 치료를 하여도 입원 기간 중 생존율은 높일 수 있으나 전반적인 생존율에는 큰 영향을 미치지 못한다는 일부 연구27도 있어 수술 치료 이후에도 동반된 질환에 대한 장기적이고 전반적인 치료 등 생존율에 영향을 미칠 수 있는 추가적인 요인이 있는지에 대한 연구도 필요하다.

본 연구에서 여아의 생존율이 남아의 생존율보다 유의하게 높았고 생존일의 중앙값은 3배 이상 길었다. 1년 생존율도 여아 46%, 남아 13%로 큰 차이를 보였다. 이러한 성별에 따른 생존율의 차이는 기존에 발표되었던 다수의 연구에서도 확인되었으며 같은 삼염색체 질환인 trisomy 13에서도 남아보다 여아의 생존율이 더 높을 것으로 알려졌다.3, 7, 14, 28 그러나 아직까지 남아의 사망률이 더 높은 원인에 대해 알려진 바는 없으며 본 연구에서도 추가적인 원인은 밝혀낼 수 없었다.

연구에서 확인된 발달 평가에 의하면 trisomy 18 환자들의 전반적인 발달은 매우 불량하였다. 대부분 경비관 식이나 호흡 보조와 같은 지속되는 관리가 필요했으며 최종적인 예후는 앉을 수 있는 정도의 운동 능력과 6개월 미만의 인지, 사회성 발달이었다. 다만 발달 검사가 이루어진 환자가 6명으로 그 수가 적고 추적 관찰 기간이 다양하며 평가 방법도 일관되지 못하여 장기적 예후를 정확히 평가하기는 어려울 것으로 보인다. 확인된 결과는 기존에 알려진 trisomy 18 환자들의 발달 정도와 유사한 결과이며, 이들은 퇴화하지는 않으나 발달이 매우 느리고 현저한 정신 운동과 지적 장애가 있는 것으로 알려졌다.26, 29 대부분 말하거나 혼자 서지 못하고 나이가 많은 어린이들도 6–8개월 정도의 발달 수준을 보인다. 이러한 아기들은 자가 수유를 하거나 간단한 모방을 하기도 하고 웃고 가족을 알아보는 상호작용도 가능하며 보행기를 사용할 수도 있다고 보고되었다.29, 30

적극적인 치료, 특히 심장 기형에 대한 교정이 생존율을 높일 수 있지만 윤리적, 사회적 관점에서 합당한 결정 인지에 대한 논란은 여전히 있을 수밖에 없다.11 현재 산전 trisomy 18을 진단받았을 때 선택할 수 있는 치료 방향은 1) 임신 중절, 2) 분만 후 소생술은 시행하지 않되 상황에 따라 보온, 수유, 안아 주기 등을 시행하는 완화 치료, 3) 수술 치료를 포함한 모든 가능한 의료를 시행하는 적극적인 치료로 크게 구분할 수 있다.5, 31, 32 2016년 Graham33은 적극적인 치료로 생존을 향상시키는 것이 아직 명확히 입증되지 않았고 삶의 질을 향상시킬 수 있음을 증명하는 연구가 아직 없으며, 제한된 의료자원과 비용까지 고려하였을 때 수술 치료는 시행되지 않아야 하며 통증과 고통을 최소화하고 부모와의 유대를 증진할 수 있는 완화 치료를 제공하여야 한다고 주장하였다. 하지만 이미 수술 치료를 통해 생존 기간을 늘릴 수 있다는 다수의 연구가 발표되었다.9, 10, 21, 23 적극적인 치료를 시행 받은 환자들이 전반적인 생존율은 두 배 이상 높고, 생존 기간도 크게 향상되어 완화 치료의 경우 일반적으로 생존 기간의 중앙값이 1개월 정도인 것에 비해 적극적인 치료를 시행 받은 환자들은 1–2세 정도로 나타났다.

적극적인 치료 후 생존한 trisomy 18 환자와 그 가족의 삶의 질에 대한 평가는 윤리적 치료 결정에 최우선적 고려사항일 수밖에 없다. 2018년 Davisson 등10이 시행한 연구에 의하면 trisomy 18 환자들의 치료 후 부모 설문조사를 시행한 결과 적극적인 치료를 시행한 보호자들이 그렇지 않은 보호자들에 비해 아기와 부모들의 삶이 향상되었다고 느끼는 정도가 높고, 같은 상황에서 같은 치료를 시행할 의지가 더 높은 것으로 나타났다. 일본에서 Kosho 등24이 trisomy 환자의 부모를 대상으로 시행한 연구에 따르면 생존한 trisomy 18 자녀를 돌보는 것에 대해 부모들은 대부분 긍정적인 인식을 가지고 있으며 환아들도 가족들과 상호 관계를 맺으며 좋은 시간을 보낼 수 있었다고 보고하였다. 그러나 치료를 지속해야 하면서 여러 의료적 어려움들을 겪고 있다고 하였다. Trisomy 18을 포함한 삼염색체증후군 환자의 보호자들을 위한 소셜 네트워크를 통해 시행한 연구도 긍정적인 결과를 보고했다.34 Trisomy 13 또는 18 환자의 부모들은 증후군을 가진 자녀가 자신의 삶을 풍요롭게 했다고 보고하였으며 산전 진단을 받고 임신을 지속했던 미국의 부모들도 90% 이상이 아기와의 경험을 긍정적으로 생각하고 있었다.35 이러한 부모의 만족도는 의료진의 공감 표현, 치료의 연속성, 의사 소통, 태아 평가 및 의료 의사 결정의 참여에 영향을 받았다.31 특히 미국과 일본을 포함한 유럽의 선진국들은 trisomy 18 환자의 부모들에게 다양한 정보를 제공하고 있으며 정서적 지지를 위한 단체가 있고 단체에서 도움을 받은 부모들은 대부분 아기에 대하여 긍정적인 인식을 가지고 있었다.26, 34 앞서 언급한 선진국들은 유전 상담이 활성화되어 있고 산전 또는 출생 후 예측되는 예후 및 치료 과정을 설명하여 치료 방침에 대한 중요한 결정을 할 수 있도록 도와주며 가족 지원 단체와 연락을 할 수 있도록 해준다.26 그러나 본 연구의 24명 환자의 부모 중 소아청소년과 또는 유전의학과 전문의와 산전 상담을 받을 수 있었던 경우는 두 명 뿐이었다.

국내에서는 trisomy 18 환자들의 삶의 질에 대한 연구는 보고된 바가 없다. 다만 다운증후군에 대한 연구를 비교하여 부모의 삶의 질을 추측해 볼 수 있다. Skotko 등36은 미국에서 다운 증후군 환자의 부모를 대상으로 설문조사를 실시한 결과 2,000여 가구 중 97%가 자녀를 자랑스럽게 생각하고 대부분이 증후군을 앓고 있는 자녀에 대해 긍정적으로 인식하고 있었으며 4%만이 아기를 낳은 것을 후회하고 있었다. 그러나 Van Riper 등37의 연구에 의하면 포르투갈, 스페인, 미국의 가족들에 비하여 한국, 아일랜드, 이탈리아, 태국의 가족들은 다운증후군 환자들을 돌보는 데 어려움을 겪고 있다고 하였다. Choi와 Van Riper38가 국내에서 시행한 연구에 의하면 다운증후군 환자들의 어머니들이 자녀의 삶에 대해 긍정보다 부정적인 인식이 더 많았다. 이는 염색체증후군 환자의 부모가 사회적으로 공감 받지 못하고 있으며, 지속된 치료를 받는 데에 어려움을 겪고 있기 때문으로 생각된다.31, 38 이러한 국내 상황은 trisomy 18 환자들의 경우에도 큰 차이를 보이지 않을 것으로 생각되며, 이런 현실속에서 trisomy 18 환자를 더 오래 생존할 수 있게 하는 것이 아기와 부모의 삶의 질을 향상시킬 수 있을 지는 의문이다.

예상되는 중증 발달 지체에도 불구하고 적극적 수술 치료는 trisomy 18 환자의 영아기 생존율을 유의하게 향상시켰다. 그러나 국내환경에서 치료 방침을 결정하기 위해서는 생존율 뿐만 아니라 환자와 가족의 삶의 질에 영향을 미치는 여러 요인들에 대한 추가 연구가 필요하다.

Supp. Table 1

The survival rate of patients with trisomy 18 according to time, and association with surgical treatment and sex (95% confidence interval)