Staphylococcus capitis Induced Late-onset Sepsis in Very Low Birth Weight Infants

신생아집중치료실(neonatal intensive care unit, NIUC) 관리가 발전함에 따라 극소저체중출생아(very low birth weight infants, VLBWI)의 생존율은 눈에 띄게 향상되었으나, 여전히 약 20%의 VLBWI는 입원 기간 중 한 번 이상의 지발형 패혈증(late-onset sepsis, LOS)을 경험하게 되며, 이는 이들에게 심각한 이환율 및 사망률의 원인이 되고 있다.1, 2, 3 NICU에서 LOS를 일으키는 가장 흔한 원인균은 coagulase negative staphylococci (CoNS)이며, 특히 Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis)가 CoNS의 70% 가량을 차지하는 것으로 보고된 바 있다.4 S. epidermidis 외에도 Staphylococcus haemolyticus나 Staphylococcus capitis (S. capitis) 등이 혈액배양검사에서 종종 동정되기도 하나 과거에는 검사 중 발생하는 오염으로 간주되는 경우가 많았다.5, 6 그러나 최근 대만과 프랑스의 연구자들에 의한 발표에 따르면, S. capitis가 VLBWI에서 발생하는 LOS의 중요한 원인균으로 대두되고 있으며,7, 8, 9, 10 또한 대부분의 S. capitis가 methicillin 내성을 보여 NICU에서 광범위하게 vancomycin을 사용하게 됨으로써 이에 대한 내성균의 발현이 염려되고 있는 상황이다.11, 12 하지만 아직까지 국내에서는 VLBWI에서 S. capitis에 의해 발생하는 LOS에 관한 연구는 극히 드문 편이다.

이에 저자들은 본원에서 지난 7년간 NICU에서 입원한 VLBWI를 대상으로 LOS의 발생 빈도와 원인균을 조사하였으며, 특히 CoNS 중 S. capitis에 의한 LOS의 발생에 대하여 살펴보고자 하였다.

LOS는 VLBWI의 생명을 위협할 수 있는 심각한 합병증 중 하나이다. 이번 연구에서는 VLBWI의 18.2%에서 출생 3일 이후 1회 이상의 LOS가 발생하였다. VLBWI에서 LOS의 발생 빈도는 연구에 따라 차이가 있으며, 미국의 전국적인 NICU 네트워크인 National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Neonatal Research Network에서 이루어진 다기관 연구에 따르면 6,215명의 VLBWI 중 21%에 해당하는 1,313명이 1회 이상의 LOS를 경험한 것으로 보고하였다.1 국내에서 이루어진 대규모 연구로는 최근 전국 55개 NICU 네트워크인 Korean Neonatal Network (KNN)의 자료를 바탕으로 Lee 등2이 보고한 것으로, 2,281명의 VLBWI 중 442명(19.4%)이 출생 7일 이후에 1회 이상의 균혈증이 발생한 것으로 보고하였다. 이번 연구에서 출생 3일 이후 발생한 LOS의 발생률은 18.2%였으며, 이 중 출생 7일 이후 발생한 LOS의 발생률이 16.7%인 것을 감안할 때, 본원에서의 LOS 발생률은 국내 타 의료기관에 비해 큰 차이가 없음을 알 수 있었다.

최근 연구들에 따르면 VLBWI에서 발생하는 LOS의 원인균 중 가장 높은 비율을 차지하는 것은 CoNS인 것으로 일관되게 보고되고 있다. 이번 연구에서도 CoNS가 42건(50%)으로 가장 높은 빈도를 보였으며, 그중에서도 S. capitis와 S. epidermidis가 주된 원인균으로 확인되었다. CoNS는 그람 양성균으로, 지금까지 30여 종 이상의 균종이 알려져 있다. NICU에서 발생하는 패혈증의 주된 원인균으로, EOS의 2–22.5%,13, 14, 15 LOS의 50% 가량이 CoNS에 의하여 발생하고,1, 16, 17, 18 많게는 생후 3일 이후 VLBWI의 10%에서 CoNS에 의한 패혈증이 발생한다. 어린 재태 주수, 저체중출생아,19 장기간의 총정맥 영양 및 중심 정맥 도관이 유치되어 있는 경우20, 21 CoNS에 의한 패혈증이 발생할 위험이 높은 것으로 이미 잘 알려져 있다.

CoNS는 사람의 피부에 존재하는 정상 상재균으로, S. epidermidis의 경우 생후 4일째 신생아의 약 83%에서, 생후 2주 이후에는 거의 100%에서 피부에 균 집락이 형성되게 된다.22 따라서 혈액배양검사에서 CoNS가 양성으로 확인되었을 때, 이것이 진성 감염인지 또는 배양검사 과정 중에 발생한 오염인지를 명확히 감별하기가 쉽지 않다. 신생아에서 CoNS에 의한 패혈증을 정의하는 기준은 연구마다 차이가 있으나, 일반적으로 2일 이내에 시행한 혈액배양검사에서 2차례 양성인 경우는 명확한 원인균으로 간주하고 있으며,1, 2, 23, 24 VLBWI에서 잦은 채혈이 용이하지 않음을 고려하여 1차례 양성인 경우에도 C-반응 단백질의 상승을 보이는 경우 또는 패혈증의 임상 증상과 더불어 비정상적인 혈액검사 소견(백혈구 감소증 또는 증가증, 미성숙/총 호중구 비의 상승, 혈소판 감소증)이 동반된 경우 원인균으로 간주하고 있다.23 이외에 NICHD 연구에서는 혈액배양검사에서 1차례 양성이면서 5일 이상 항생제 치료를 필요로 한 경우에도 CoNS가 패혈증의 원인균일 가능성이 있는 것으로 간주하였다.1 KNN 연구에서도 1차례의 혈액배양검사에서 양성이면서 5일 이상 혹은 사망 전까지 항생제 치료를 필요로 한 경우 패혈증의 원인균으로 간주하고 있다.2 하지만 이 경우 일부 예에서는 오염에 의하여 혈액배양검사 양성일 가능성이 있는 경우도 진성 감염으로 간주되어 CoNS에 의한 패혈증의 빈도를 증가시키는 경향이 있다는 문제점이 제기된 바 있다.1 이번 연구에서도 상기 기준을 포함하고 있어 CoNS에 의한 패혈증의 일부가 배양 검사 과정 중 오염일 가능성을 완전히 배제할 수는 없으나, S. capitis에 의한 패혈증 환아들의 혈액검사 중 백혈구 수의 변화, C-반응단백질의 수치 증가, 중등도의 혈소판 감소증 및 임상 증상의 변화 등을 고려할 때 오염이기보다는 진성 감염일 가능성이 높은 것으로 판단되었다.

이번 연구의 중요한 점은 비록 국내의 단일 NICU에 입원한 VLBWI를 대상으로 이루어진 연구이기에 제한점은 있으나, 기존의 국내 연구들과는 달리 S. capitis가 VLBWI의 가장 흔한 원인균으로 부각되었다는 것이다. 최근 전국 NICU를 대상으로 이루어진 KNN 연구2에서는 패혈증의 원인균에 대하여 CoNS의 경우 균종을 세분하여 조사가 이루어지지 않아 국내에서 S. capitis에 의한 패혈증의 발생 추이를 알기는 어려운 단점이 있으며, 이러한 경향은 국가 단위로 이루어지는 대규모의 연구에서 흔히 발생하는 제한점이기도 하다.9 신생아에서 S. capitis에 의한 감염은 1990년대 후반에 비로소 관심을 받기 시작하였다. 대만의 Wang 등7은 3년 동안 단일 NICU에서 시행한 혈액배양검사 중 양성을 보였던 236건 중 147(62%)건이 CoNS에 의한 것이었으며, 이 중 S. capitis가 27건을 차지한 것으로 보고하였다. 비록 S. capitis에 의한 27건의 균혈증 중 17건만이 감염의 원인으로 판단되었으나, NICU에서 발생하는 LOS의 중요한 원인균으로 S. capitis가 대두되었으며, NICU 내에서 S. capitis에 의한 집단 발생에 대하여 주의가 필요함을 언급하였다. 최근 들어 NICU에서 발생한 S. capitis에 의한 감염은 프랑스를 중심으로 다수의 보고가 이루어졌다. 프랑스의 한 NICU에서는 신생아의 복부 마사지에 널리 사용되는 아몬드 오일과 연관되어 33명의 신생아가 집단적으로 S. capitis에 의하여 균 집락화 또는 감염이 발생한 것을 보고하였다.8 또한 프랑스 Lyon 지역의 두 NICU에서 6년간 발생한 LOS에 관하여 후향적으로 조사한 연구에 따르면,9 LOS가 발생한 전체 527명의 신생아 중 416명(78.9%)이 CoNS가 원인균이었으며, CoNS 중에서 S. epidermidis에 의한 LOS는 124명, S. capitis는 206명, 기타 CoNS는 86명이 발생하여 S. capitis가 NICU에서 발생한 LOS의 가장 흔한 원인균으로 보고하였다.

NICU에서 발생하는 S. capitis에 의한 LOS에 대한 예후는 일반적으로 CoNS를 대표하는 S. epidermidis에 의한 LOS와 같이 신생아에서 발생하는 LOS의 다른 원인인 S. aureus, 그람 음성균과 진균에 비하여 예후가 좋은 것으로 알려져 있다. Wang 등7의 연구에서는 S. capitis에 의한 17명의 패혈증 환아 중 1명에서 뇌수막염이 병발하기는 하였으나 모든 예에서 항생제 치료 후 생존한 것으로 보고하였다. 또한 Gras-Le Guen 등8의 연구에서도 균 집락화 또는 감염이 발생하였던 33명의 모든 환아가 항생제 투여 후 빠른 회복을 보여 사망한 예는 없다고 보고하였다. 하지만 S. capitis에 의한 LOS의 경과가 항상 양호한 것은 아니어서, Van Der Zwet 등11은 3주간의 vancomycin 투여에도 불구하고 괴사성 장염이 병발함으로써 사망한 예를 보고하였으며, Ng 등25도 재태 주수 32주에 출생한 미숙아에서 S. capitis에 의한 LOS가 연속적으로 11회 발생한 증례를 보고한 바 있다. 최근 Ben Said 등10은 미숙아에서 발생하는 S. capitis에 의한 LOS가 다른 균종의 CoNS에 의한 LOS에 비하여 만성 폐질환, 3–4단계의 뇌실내 출혈, 백질연화증, 2단계 이상의 괴사성 장염과 같은 심각한 합병증이 하나 이상 발생할 가능성이 통계적으로 유의하게 높은 것으로 보고하였으며, S. capitis에 의한 LOS가 발생한 74명의 환아 중 3명의 환아가 사망한 것으로 보고하였다. 이번 연구에서도 S. capitis에 의한 LOS로 진단된 21명의 환아 중 3명의 환아에서 2단계 이상의 괴사성 장염이 진단되었으며, 총 26예의 LOS 중 65%에서 저혈압이나 소변량 감소로 인하여 승압제 사용을 필요로 하였다. 또한 총 21명의 환아 중 2명에서 패혈증과 연관된 사망이 발생하여 S. capitis에 의한 LOS가 결코 양성 질환이 아니며, 특히 재태 주수가 어린 미숙아에서 발생시 환아 상태의 악화, 심각한 합병증 및 사망률과 연관될 수 있음을 보여주었다.

VLBWI에서 S. capitis에 의한 LOS의 심각한 또 다른 측면은 다약제 내성 및 vancomycin에 대한 감수성의 저하이다. Wang 등7의 연구에 따르면 신생아에서 검출된 S. capitis의 94%에서 다약제 내성이 있는 것으로 보고하였으며, 특히 oxacillin, erythromycin과 clindamycin에 대해서는 모든 예에서 내성을 보인 반면 ampicillin/sulbactam, vancomycin과 teicoplanin에는 감수성이 있는 것으로 보고하였다. 그러나 최근에 프랑스의 Rasigade 등9의 연구에 따르면 NICU에서 동정된 S. capitis 중 37.5%가 vancomycin에 내성을 보이며 62.5%가 heteroresistance를 보여 vancomycin에 대한 감수성이 감소하고 있다고 보고한 바 있다. 또한 Butin 등12도 vancomycin에 heteroresistance를 보이는 S. capitis 클론이 프랑스 외에도 벨기에, 영국, 호주의 NICU에서도 동정되고 있어 지역적으로 확산되는 경향을 보이는 것으로 보고하였다. 이번 연구에서는 vancomycin에 대한 항생제 감수성 검사 결과 모든 예에서 감수성이 있는 것으로 보고되었으며, vancomycin 투여 48시간 이후 시행한 추적 혈액배양검사가 이루어졌던 24건 중 2건에서는 균이 동정되었으나, 다른 항생제의 추가적인 투여 없이 치료되었다. 하지만 이번 연구에서는 본원의 NICU에서 동정된 S. capitis에 대하여 pulsotyping이나 vancomycin에 대한 heteroresistance 등에 관한 연구는 이루어지지 못하여 이에 대한 후속 연구가 필요할 것으로 생각된다.

결론적으로 이번 연구를 통해 VLBWI에서 발생하는 LOS의 가장 흔한 원인균인 CoNS 중 S. epidermidis뿐만 아니라 S. capitis도 중요한 원인균으로 고려되어야 하며, 대부분의 S. capitis가 다약제 내성을 보이므로 향후 NICU에서의 집단적인 발생을 방지하기 위한 지속적인 모니터링이 필요할 것으로 판단된다.