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Abstract

Krebs ist ein Ergebnis abweichender zellulärer Signalübertragungen. Das Verständnis der Eigenschaften dieser komplexen Netzwerke wird es ermöglichen, effiziente therapeutische Strategien zu entwickeln. Oft werden bei der Analyse von Tumoren nur einzelne Signalpfade berücksichtigt. Diese Art Analyse vernachlässigt das Prinzip zusammenhängender Signalproteine in einem Netzwerk. Die Analyse, die in dieser Dissertation beschrieben wird, verwendet einen auf Netzwerken basierenden Ansatz, um ein Verständnis der komplexen zellulären Signaltransduktionspfade (sog. Signalwege) zu ermöglichen. In dieser Dissertation wurden menschliche Tumor-Genexpressionsdaten in das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk eingebettet und Signalwege mittels eines auf der Graphentheorie basierenden Ansatzes vorausberechnet. Mehrere Eigenschaften von normalen und Tumorsignalnetzwerken wurden aus diesen berechneten Signalwege unter Verwendung von 10 Tumordatensätzen abgeleitet. Es wird gezeigt, dass die Signalwege der betrachteten Tumore verglichen mit denen in normalen Gewebe kürzere Kaskaden und stärker differenzierte Signalwege verwenden. Das Signalnetzwerk im Tumor ist allgemein differenzierter und stärker vernetzt als in normalen Zellen. Eine netzwerkbasierende Analyse wurde ausgeführt, um die verschiedenen Netzwerkeigenschaften zwischen normalen und Tumorzellen mittels mehrerer Tumorgenexpressions-Datensätzen zu vergleichen. Die Ergebnisse bestätigen ein Model weniger geordneter Signalwege in Tumoren, was in einer größeren Robustheit der Signalwege des Tumors resultiert. Mit den Erkenntnissen dieser Studie wird ein neues Signalübertragungsmotiv vorgeschlagen, das sich in hoher Anzahl in den analysierten Datensätzen findet.

Translation of abstract (English)

Cancer is a result of aberrant cellular signalling. Understanding the properties of these complex networks will enable us to design effective therapeutic strategies against cancer. Often, singular pathways are analyzed to study cancer signalling. This kind of analysis eludes the idea of orchestrated roles of signalling proteins in a network. In the analysis presented in this thesis, a network approach is used to obtain an understanding of the intricate cellular signalling. In this thesis a sophisticated embedding of human cancer gene expression data onto the human protein-protein interaction network has been performed and pathways were predicted using a graph theoretic approach. Several network properties of normal and cancer signalling were derived from these predicted pathways using 10 cancer datasets. It is shown that the predicted cancer pathways used shorter cascades and more differentiated signalling routes when compared to predicted normal pathways. The cancer signalling network is more differentiated and much more interconnected when compared to the normal cells. Also, the cancer signalling network is less dependent on hubs compared to the normal network. A network based analysis has been done to compare the different network properties between the normal and cancer cells using several cancer gene expression datasets. All the findings well approve a model of less ordered signalling in cancer leading to more robustness. Finally, from the insights obtained by this study novel signalling motifs have been proposed which were found with high abundance in the analysed data