胃排空由胃底、胃体、胃窦及幽门的协调运动共同完成: 胃底容受性舒张来储存食物, 胃体蠕动将食物向胃远端输送, 胃窦强力收缩、胃内压升高以及幽门括约肌舒张将食物传送至十二指肠, 完成胃排空[10].

胃排空受自主神经、肠神经系统(enteric nervous system, ENS)、Cajal间质细胞(interstitial cell of Cajal, ICC)、平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMC)共同调节[11,12]. 以上某一环节出现障碍, 正常胃排空过程即被打破[13]. 此外, 胃运动还受到多种胃肠激素的调控, 如胃泌素、5-羟色胺等加快胃排空, 而抑胃肽、促胰液素、胆囊收缩素等则延迟胃排空[14].

一项针对227例1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)患者、360例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者及639例非DM人群, 为期10年的前瞻性研究中, Choung等[15]发现T1DM胃轻瘫发病率为5.2%, T2DM为1.0%, 非DM人群为0.2%. 胃轻瘫具有2个重要的诊断条件: (1)胃排空延迟; (2)上消化道症状. 胃轻瘫症状与胃排空有时呈不平行关系, 因为症状不仅与胃排空速率相关, 还受自主神经的传入神经、胃感觉、分泌等影响[10,16]; 但胃排空延迟是诊断胃轻瘫的客观指标, 具有重要价值.

DGP的可能机制: (1)自主神经损伤[17]; (2)ENS受损[18]; (3)ICC缺失[19,20]; (4)SMC异常[20]; (5)DM与其他激素的相互作用[21,22]. 上述损伤因素可导致胃底的容受性异常、胃体运动节律紊乱、胃窦收缩力减弱、幽门痉挛、胃窦十二指肠运动失调[11]等, 影响正常的胃排空.

正常人群中, 女性的胃窦十二指肠运动弱于男性, 胃排空时间较长[23,24]. 动物研究[25]也发现, 雌性大鼠较雄鼠胃窦收缩力弱并且胃内压低.

雌激素对DM患者胃排空的影响尚有争议. Showkat Ali等[26]在一项动物实验中发现, DM大鼠血浆雌激素水平较对照组高, 伴胃排空延迟. 与此同时, Dickman等[27]与Esfahlan等[28]研究发现, 肥胖合并难以控制的T2DM女性更易患胃轻瘫, 此类患者血浆雌激素水平与雌激素受体(estrogen receptor, ER)表达均较对照组高, 过多的脂肪组织可以促使体内雄激素转化为雌激素, 减质量可能会改善此类患者的症状, 认为雌激素对延迟的胃排空有一定作用. 但尚不能排除糖脂代谢异常对胃排空的干扰作用.

有部分学者[29,30]持相反意见, 他们认为, DM可导致人和动物血清雌激素水平降低, 而雌激素的缺乏会延迟胃排空; Kim[31]与Gangula等[32]研究也表明: DM的长期高血糖可降低血浆雌激素水平及其受体表达. 雌激素的缺乏可能干扰胃十二指肠的协调运动, 从而导致胃轻瘫.

Rao[33]综合多项临床研究、基础研究认为: 上述结论的分歧可能与胃排空、激素水平测量方法、DM类型、病程、严重程度的差异, 以及进食的食物是否含有植物雌激素等因素相关.

女性雌激素水平随月经周期、妊娠、绝经、口服避孕药、雌激素替代治疗等变化而波动, 从而影响胃肠道运动. 研究[34-36]表明, 约80%的DGP患者为女性, 并且胃轻瘫与绝经、月经周期等相关.

正常女性胃肠动力在排卵期和妊娠时明显减弱[8,37]. 绝经前女性、妊娠妇女、绝经后接受激素替代治疗的女性均比同龄男性的胃排空时间延长[25], 可能与特定时期雌激素水平升高、胃动力下降相关, 但不排除孕激素的干扰作用[37].

Verrengia等[9]发现, 女性胃轻瘫患者症状随月经周期而变化: 黄体期恶心、早饱加重, 而口服避孕药患者体内雌激素维持在稳定水平, 因此未发现她们胃轻瘫症状的周期性变化, 但该研究中未检测胃排空时间, 仅以胃轻瘫症状衡量雌激素的作用, 难以评估雌激素对胃排空速率的客观影响.

但是Brenna等[38]发现, 健康女性卵泡期的"葡萄糖胃排空速率(单位时间内葡萄糖经胃排至小肠的量)"小于黄体期, 而此时体内雌激素水平相对较低, 胃排空减慢可能与胃内容物的性质相关.

Camilleri等[11]在小鼠实验中发现, 雌激素缺乏可导致糖脂代谢障碍、增加肥胖、T2DM的发生, 而DM导致的"下丘脑-垂体-卵巢轴"功能障碍又加重了雌性体内的雌激素减少, 形成恶性循环, 导致胃轻瘫.

总之, 生理状态下, 雌激素对胃动力有抑制作用, 但在DGP中, 雌激素缺乏似乎更多参与到DGP的病理过程, 那么雌激素对于胃排空的作用是否直接抑或间接? 可能与疾病状态、雌激素绝对量等相关, 还需要多中心、分层、控制变量的大样本研究提供证据.

DM状态下, 高血糖诱发氧化应激, 通过以下机制引发DGP: (1)自主神经发生渐进性病变, 如神经细胞(尤其是迷走神经)凋亡等[39], 损伤迷走神经调控的胃运动、致胃排空异常; (2)降低一氧化氮(nitric oxide, NO)的生物利用度[40], 使NO信号传导障碍, 胃十二指肠协调运动受损; (3)使L型Ca²⁺通道失活从而减弱Ca2+依赖的肌收缩: 胃窦SMC L型Ca²⁺电流减弱、胃窦收缩受抑可能与胃排空延迟有关[41]. 而雌激素具有重要的抗氧化作用, 保护细胞(包括SMC、神经元等)免遭氧化损伤[42-44], 但其在DGP中的作用还需进一步证实.

NO有抑制肌肉(如: 平滑肌、括约肌等)收缩的作用, ENS中神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)表达减少或活性减低可降低幽门顺应性、幽门舒张障碍、延迟胃排空[16,32]. 雌激素通过NO调节胃窦、幽门的协调运动、影响胃排空. 但是, 雌激素增加或抑制nNOS表达及活性仍有争议.

NO信号通路受损是公认的DGP机制之一: 雌激素可以增加胃nNOS表达, 促进NO的释放[45,46]、经过NO信号通路, 最后松弛肌肉[40]. 在生理状态下, 雌激素可增加NO释放、减弱胃窦收缩力、减慢胃排空. 正常女性胃窦的nNOS二聚体、NO水平、NO对肌肉的松弛作用均比同龄男性高, 胃排空时间延长[25]. 动物实验还证实, 在发情期(雌激素升高)时, 胃窦收缩减弱、胃排空减慢.

但是, 在DM状态下, Lu等[6]发现DM小鼠胃底、幽门的nNOS密度较对照组减低, nNOS蛋白表达也下降, 胃底张力增大、容受性舒张障碍, 幽门松弛受阻、胃排空延迟. Gangula等[47]也发现, 雌性大鼠胃部nNOS表达减少、活性降低导致NO合成障碍、幽门肥厚、松弛障碍、胃内压升高、胃排空延迟, 而雄鼠胃部NO介导的松弛作用仍在, 推测女性DM状态体内雌激素减低、胃NO信号通路受损是胃轻瘫的发病机制.

四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin, BH4)是nNOSα二聚化的辅助因子, 三磷酸鸟苷环水解酶抗体(GTP cyclohydrolase 1, GCH-1)和二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reducase, DHFR)将二氢生物蝶呤(dihydrobiopterin, BH2)合成BH4. 研究[29,47]发现, 卵泡刺激素受体敲除小鼠由于缺乏雌激素, 胃GCH-1和DHFR表达均降低, BH4合成减少, nNOS二聚物表达降低, NO生成减少, 幽门括约肌松弛障碍、胃出口功能性梗阻致小鼠胃排空延迟. 雌激素可通过与ER结合, 上调GCH-1, 增加BH4的表达, 恢复nNOS活性, 增加NO释放、缓解胃轻瘫[25,32]. 由此可见, 雌激素绝对水平的降低可导致NO信号通路受损、胃窦收缩正常但幽门痉挛、胃内压增高, 导致胃排空障碍.

然而, Showkat Ali等[26]却发现: DGP大鼠血浆雌激素及ERα表达上升, 而胃窦、幽门nNOS表达下降、活性减弱, 胃排空延迟. 本研究提示雌激素可降低nNOS表达及活性. 但该研究只检测了大鼠处死前的一次雌激素浓度, 没有提示雌激素浓度变化与nNOS表达的相关性, 其结论有一定的局限性.

有文献报道, ICC上表达蛋白激酶G(protein kinase G, PKG)和鸟苷酸环化酶, 作为NO的作用靶点, 介导抑制性神经传导通路[48,49], 调控胃排空. Micci等[45]在动物实验中发现: 胃轻瘫雄鼠多有ICC缺失. Oh等[50]提出nNOS表达下降与ICC的缺失相关, 当补充NO供体时, ICC表达也会相应增加. 通过以上研究, 我们推测雌激素可通过影响NO的生成而改变ICC的表达, 从而实现对胃排空的调节. 研究者们[51,52]发现, 胃轻瘫患者存在胃ICC缺失, 同时伴有胃电图(electrogastrogram, EGG)异常, 产生无效蠕动, 其中DGP患者居多, 但胃ICC缺失的具体原因尚不清楚.

糖尿病胃轻瘫(diabetic gastroparesis, DGP)是糖尿病(diabetes mellitus, DM)的重要并发症之一, 损害患者的生活质量, 并且不利于血糖的控制. 胃排空延迟是诊断胃轻瘫的客观指标, 具有重要意义. DGP患者中女性居多, 且患者症状随体内雌激素水平波动而变化, 本文旨在探讨雌激素对DGP患者胃排空的作用.

门秀丽, 教授, 河北联合大学(原华北煤炭医学院)病理生理学教研室

DGP是一类内分泌疾病引发的消化系统并发症, 需要两个学科相互协作控制病情. 女性患者在DGP中占有相当大的比重, 既往关于雌激素影响胃肠运动的研究有很多, 因此有必要探讨雌激素在DM状态下对胃排空的影响. 目前关于雌激素对DGP胃排空的作用有较多争议, 但从一氧化氮(nitric oxide, NO)通路上解释, 雌激素对胃十二指肠的协调运动有保护作用. 雌激素对DGP胃排空的具体作用机制仍不明确, 以下问题有待进一步研究: (1)雌激素对DGP作用的性别差异及具体机制; (2)雌激素与DM在DPG发病及病程发展中的相互作用.

NO通路是雌激素影响胃排空的公认机制: 雌激素可以增加胃神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)表达, 促进NO的释放、经过NO信号通路, 最后松弛肌肉. 在生理状态下, 雌激素可增加NO释放、减弱胃窦收缩力、减慢胃排空. 但是, 在DM状态下, 研究者们发现DM小鼠/大鼠胃底、幽门的nNOS密度较对照组减低, nNOS蛋白表达下降, 活性降低, 导致NO合成障碍, 胃底张力增大、容受性舒张障碍, 幽门松弛受阻、胃内压升高、胃排空延迟. 推测女性DM状态体内雌激素减低、胃NO信号通路受损是DGP的发病机制.

本文从胃运动的生理、胃轻瘫的发病机制、雌激素对DGP的作用及其相关机制方面做了系统详尽的阐述. 结合相关文献, 本文归纳出雌激素如何通过氧化应激、NO信号通路及Cajal间质细胞(interstitial cell of Cajal)介导胃轻瘫的病理生理机制, 为雌激素在DGP中的保护作用提供了依据; 并提出了今后探讨雌激素对DGP的具体作用机制的研究方向.

目前, DGP的治疗主要依赖促动力药物、胃肠起搏、针灸等方法, 本文结合相关文献综述了雌激素对DGP的作用, 发现雌激素可以通过调节NO通路的上游或下游物质协调胃十二指肠运动、改善胃排空, 为治疗DGP提供了新思路.

糖尿病胃轻瘫(DGP): 是DM胃肠植物神经病变常见的症状. 以非梗阻因素导致的胃排空延迟为特点, 典型症状为腹胀、早饱、厌食、嗳气、恶心、呕吐、体质量减轻, 症状通常在餐后较为严重; 胃排空延迟: 指胃内容物积贮而未及时排空. 凡呕吐出4-6 h以前摄入的食物, 或空腹8 h以上, 胃内残留量>200 mL者, 表示有胃排空延迟.

本文内容新颖, 有一定的科学性, 较全面地综述了"雌激素在糖尿病胃轻瘫中的作用", 探讨雌激素在DM状态下对胃排空的影响, 对于防治DGP和进一步明确DGP的发病机制有一定的指导意义. 题目确切, 内容叙述较清晰, 逻辑性较好, 具有一定的可读性.