Pneumologie 2005; 59 - P273
DOI: 10.1055/s-2005-864541

Myeloperoxidase/Hypochlorsäure hemmt die enzymatische Aktivität der neutrophilen Serin-Proteinasen

TO Hirche 1, JP Gaut 2, JW Heinecke 3, TOF Wagner 1, A Belaaouaj 2
  • 1Klinikum der J. W. Goethe Universität Frankfurt
  • 2Washington University School of Medicine, St. Louis, USA
  • 3University of Washington, Seattle, USA

Rationale: Myeloperoxidase (MPO) und die Neutrophilen Serin Proteinasen (NSPs) Neutrophilen Elastase (NE), Cathepsin G (CG) und Proteinase-3 (PR-3) werden in hohen Konzentrationen in den azurophilen (=primären) Vesikeln neutrophiler Granulozyten (PMNs) gespeichert. MPO katalysiert die Bildung toxischer Sauerstoffmetabolite, insbesondere Hypochlorsäure (HOCl). NSPs sind potente Proteinasen, welchen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese entzündlich-destruktiver Lungenerkrankungen zugeschrieben wird. Da MPO und NSPs nach PMN-Stimulation gemeinsam in die Phagolysosomen bzw. den extrazellulären Raum sezerniert werden, untersuchten wir mögliche Wechselwirkungen zwischen beiden Enzymgruppen.

Ergebnisse: Hochgereinigte Präparationen von aktivem MPO wurden in vitro mit NE, CG oder PR-3 inkubiert. Es fand sich in Anwesenheit auch supra-physiologischer NSP-Konzentrationen sowie nach prolongierter Inkubationszeit keine Veränderung der MPO-Aktivität. Im Gegensatz dazu inhibierte MPO hochgradig die Aktivitäten aller NSPs gegenüber deren spezifischen chromogenen sowie physiologischen Substraten (z.B. Elastin). Eine vergleichbare Hemmung der NSP-Aktivitäten wurde auch nach Inkubation mit HOCl, als spezifischem MPO-Produkt, gemessen.

Die in vivo Relevanz dieser Beobachtungen wurde unter Verwendung von Wildtyp-Mäusen sowie Mäusen mit isoliertem Gendefekt für MPO (MPO-/-) untersucht.

Während unstimulierte PMNs aus dem Knochenmark oder Blut beider Mauslinien keine messbaren Unterschiede aufwiesen, fand sich eine deutliche relative Vermehrung spezifischer NSP-Aktivitäten in MPO-/- PMNs, welche aus entzündlichen Exsudaten isoliert wurden.

Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen, dass MPO einen bisher unbeschriebenen hemmenden Einfluss auf die Aktivität der NSPs ausüben kann. Dabei könnte es sich um eine physiologische Autoregulation handeln mit der Aufgabe, die Gewebedestruktion durch im Entzündungsprozess freigesetzte NSPs zu limitieren.