A Randomised, Placebo-controlled Study Comparing Two Formulations of Dimenhydrinate with Respect to Efficacy in Motion Sickness and Sedation

 

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Summary

It is known that sedation by H₁ antihist-aminic drugs can be reduced or avoided if slow release formulations are used for their administration, probably because of a slower increase of the drug concentration in plasma and brain. The aim of this study was to compare two different formulations of dimenhydrinate (CAS 523-87-5), a single fast release tablet with three chewing gums (divided dose principle), with regard to their efficacy in a motion sickness model and their detrimental effect on vigilance and central nervous system (CNS) performance.

Caloric stimulation of the eardrum (air at 44 °C) was used to induce the symptoms of motion sickness in 24 symptomatic volunteers in a three-way crossover design comparing three chewing gums (Superpep^® forte, chewed for 30 min each) containing 20 mg dimenhydrinate each with a 50 mg dimenhydrinate tablet and placebo. During caloric stimulation the following parameters were measured in order to compare efficacy: Quantitative analysis of sodium excretion by sweat (main target parameter), subjective well being (vertigo) by visual analogue scales (VAS) and frequency of binocular nystagmus by computer nystagmography. Unwanted effects on vigilance and CNS performance were measured by means of the N1-P2 peak to peak amplitudes of auditory evoked potentials (AEPs) as an objective, quantitative parameter of vigilance and the latency to correct responses and the number of correct responses (complex choice reaction task) in the oculodynamic test (ODT) as parameters of complex choice reaction ability.

As a main efficacy result sodium excretion by sweat was markedly reduced by the chewing gums and by the tablet. The differences to placebo were highly significant (chewing gums vs. placebo p < 0.0001, tablet vs. placebo p < 0.0001). There was no relevant and no significant difference between both medications (p = 0.308). The secondary efficacy parameters, frequency of binocular nystagm and the VAS vertigo were markedly reduced by both medications in comparison to placebo, i.e. both medications were markedly effective. In both cases, however, this result failed statistical significance. The unwanted depressing effects on vigilance and CNS performance of the chewing gums were less pronounced than that of tablets. The N1/P2 peak-to-peak amplitudes of the AEPs were significantly reduced by both the chewing gums and the tablets. The effect of the tablets was, however, larger than that of the chewing gums. This highly significant (tablet vs. chewing gums, p = 0.0003) difference shows that the tablet had a larger depressing effect on vigilance (greater sedation).

In line with this result, the number of correct responses in the ODT was markedly and significantly reduced by the tab let (p = 0.0027) but not significantly by the chewing gums (p = 0.8140). The difference between the tablet and the chewing gums was highly significant (p = 0.0052). The complex choice reaction time was markedly and nearly significantly (p = 0,0558) prolonged by the tablet whereas the chewing gums produced only a very small and insignificant prolongation.

That the objective measurements of vigilance and CNS performance showed significantly larger detrimental effects of the tablet than of the chewing gums is probably a consequence of a faster increase of the dimenhydrinate concentration in the CNS after administration of the tablet in comparison to the divided dose principle of the chewing gums.

Zusammenfassung

Randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie zum Vergleich zweier Dimenhydrinat-Formulierungen hinsichtlich Wirksamkeit bei Reisekrankheit und Sedierung

Es ist bekannt, daß sedierende H₁-Antihistaminika die Vigilanz und die Hirnleistung weniger oder nicht mindern, wenn eine galenische Formulierung verwendet wird, aus welcher der Arzneistoff verlangsamt anflutet. In einem dreifach gekreuzten, randomisierten Versuch an 24 symptomatischen Probanden wurden drei Kaugummi-Dragees (Superpep^® forte), die je 20 mg Dimenhydrinat (CAS 523-87-5) enthielten und im Abstand von 30 min gegeben wurden, mit einer schnell freisetzenden 50 mg Dimenhydrinat-Tablette hinsichtlich der Wirksamkeit gegen Kinetosen und des unerwünschten sedierenden Effekts verglichen. Kalorische Stimulation des Vesti-bulärapparates durch Einblasen von 44 °C warmer Luft über 25 min wurde als Modell der Reisekrankheit verwendet Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden während der kalorischen Stimulation die Natrium-Sekretion durch den Schweiß und die Frequenz des binokulären Nystagmus gemessen, und es wurde am Ende der Stimulation die subjektive Einschätzung des Schwindelgefühls registriert. Als objektive Parameter der Sedierung wurden vor der kalorischen Stimulation die Amplituden auditiv evozierter Potentiale (Vigilanz) und im okulodynami-schen Test die Zahl der richtigen Reaktionen und die Latenz bis zu den richtigen Reaktionen (Kognition, komplexe Wahlreaktion) gemessen.

Der Hauptzielparameter, die Natrium-Sekretion durch den Schweiß wurde durch beide Darreichungsformen des Dimenhydrinat relevant und gleich stark beeinflußt (Kaugummi vs. Plazebo p < 0,0001, Tablette vs. Plazebo p < 0,0001, Kaugummi vs. Tablette p = 0,308). Die Wirkung beider Darreichungsformen auf die sekundären Wirksamkeitsparameter, Frequenz des binokulären Nystagmus und das subjektive Schwindelgefühl war im Trend deutlich aber statistisch nicht signifikant. Die sedierenden Effekte der im Abstand von 30 min gegebenen Kaugummis waren wesentlich geringer ausgeprägt als die der Tablette. Der Effekt der Tablette auf die auditiv evozierten Potentiale war signifikant stärker als der der Kaugummis (Tablette vs Kaugummi p = 0,0003). Die Zahl der korrekten Reaktionen im okulodyna-mischen Test (komplexe Wahlreaktion) wurde durch die Tablette signifikant vermindert (p = 0,0027) aber nicht durch die Kaugummis (p = 0,814). Der Unterschied zwischen der Tablette und den Kaugummis war signifikant (p = 0,0052). Die Latenz bis zu den richtigen Reaktionen wurde durch die Tablette nahezu signifikant vermindert (p = 0,0558), während der Effekt der Kaugummis minimal war.

Die geringere sedierende Wirkung der Dimenhydrinat-Kaugummis im Vergleich zur Tablette sind wahrscheinlich auf die langsamere Anflutung des Wirkstoffs durch die zeitliche Verteilung der Einzelgaben zurückzuführen.