Konzept eines druckgesteuerten Mikrostents für die Glaukomtherapie

 

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Zusammenfassung

Ein druckgesteuerter Mikrostent soll den intraokularen Druck (IOD) beim Offenwinkelglaukom durch Drainage in den suprachoroidalen Raum dauerhaft normalisieren. Die komplexen Anforderungen verlangen neue technische Lösungen sowie ein spezielles Verständnis zellbiologischer Prozesse an der Implantatoberfläche, um Oberflächenmodifikationen und angepasste Local-Drug-Delivery-Konzepte (LDD) zu entwickeln. Fluidmechanische Anforderungen wurden aus physiologischen Daten und der Analyse kommerzieller Glaukomimplantate abgeleitet. Technologische Grundlagen für die Herstellung der Strukturen sind fs-Laserschneiden und die 2-Photonen-Polymerisation (2PP). Alle bekannten Glaukomimplantate induzieren unerwünschte Zellproliferation bis zum Funktionsverlust. Trotzdem im suprachoroidalen Raum nur wenige Fibroblasten vorhanden sind, erscheinen LDD-Konzepte zur Kontrolle der Proliferation nötig. Fibroblasten aus Sklera und Choroidea wurden isoliert und kultiviert, um die Populationen des suprachoridalen Raumes in vitro zur Verfügung zu haben. Potenzielle Materialien und Pharmaka wurden in Zellvitalitätstests auf ihre Biokompatibilität und Unterdrückung der Zellproliferation getestet. Fluidmechanisch sind geringste Stentlumina (ID = 50 µm) bei anatomisch möglichen Implantatlängen (7 – 10 mm) nötig. Nur eine Druckregulation kann den individuellen Bedingungen mit veränderlichem IOD gerecht werden. Die Finite-Elemente-Analyse von Ventilklappen ergab, dass eine hohe Nachgiebigkeit benötigt wird. Diese ist durch die Kombination der Grundstruktur mit mikromechanischen Ventilen durch 2PP technologisch möglich. Die potenziellen Materialien zeigen sehr gute In-vitro- und In-vivo-Biokompatibilität. Für 2PP geeignete Ormocere sind hoch biokompatibel. Die Pharmaka PTX und Triamcinolon-Acetonid öffnen ein therapeutisches Fenster, um das Fibroblastenwachstum zu hemmen. Die chirurgische Prozedur wurde am Kaninchenauge durch Implantation von Prototypen zum suprachoroidalen Raum etabliert. Eine hohe Flexibilität der Implantate ist notwendig, um sie innerhalb des Auges korrekt zu platzieren. Das neue Konzept des Mikrostents verbindet biomechanische Ansätze, Technologien der Mikrofertigung und aktuelle LDD-Konzepte und eröffnet neue Perspektiven für die Glaukomtherapie.

Abstract

A pressure-controlled microstent could permanently normalise the intraocular pressure (IOP) for open-angle glaucoma therapy by drainage into the suprachoroidal space. The complex requirements demand new technical solutions as well as an improved understanding of specific cell biological processes at the implant’s surface to develop effective local drug delivery (LDD) concepts and surface modifications. Fluid mechanical requirements were derived from physiological data and the analysis of commercial glaucoma implants. The technological basics for the production of suitable structures are refined ultra-short pulse laser technology and 2-photon polymerisation (2PP). All known glaucoma implants induce unwanted cell proliferation resulting in a loss of function. It is assumed that the activity of fibroblasts is low in the suprachoroidal space. However, it was seen that LDD concepts are required to control cell proliferation. Fibroblasts from sclera and choroidea were isolated und cultured as the most relevant cell types for in vitro investigation. Potential materials and drugs were investigated by cell viability tests for biocompatibility or suppression of cell viability. The fluid mechanical analysis leads to smallest stent lumina (ID = 50 µm) at anatomically suitable implant lengths (7 – 10 mm). Only pressure control can manage the individual conditions with changing IOP. Finite element analysis of valves showed the need for highly flexible structures. This can be achieved by combining basic structures with micromechanically active valves added by 2PP. The potential materials show perfect in vitro and in vivo biocompatibility. Ormocers which are best suited for 2PP are also highly biocompatible. The selected drugs paclitaxel and triamcinolon acetonide open a wide therapeutic window to impair fibroblast growth. The surgical procedure was established by implantation of prototypes in rabbit eyes, connecting the anterior chamber with the suprachoroidal space. Highly flexible implants are required for correct placement within the eye. The new concept of the microstent combines biomechanical approaches, technologies for microfabrication and current LDD concepts and opens new perspectives for glaucoma therapy.

Literatur

• 1 Aly K. Glycohistochemical, immunohistochemical and electron microscopic examination of the bovine eyeball. , Diss. Ludwig-Maximilians-Universität München; 2003
  Google Scholar
• 2 Aura S, Sikanen T, Kotiaho T et al. Novel hybrid material for microfluidic devices, Proc. Transducers & Eurosensors ‘07, 14th International Conference on Solid-State Sensors, Actors and Microsystems. Lyon, France; 10 – 14.June.2007: 1821-1824
  Google Scholar
• 3 Bill A. Conventional and uveoscleral drainage of aqueous humour in the cynemolgus monkey (Macaca irus) at normal and high intraocular pressures.  Experimental Eye Research. 1966;  5 45-54
  Google Scholar
• 4 Bill A, Phillips C I. Uveoscleral Drainage of Aqueous Humour in Human Eyes.  Exp Eye Res. 1971;  12 275-281
  Google Scholar
• 5 Bill A. Conventional and uveo-scleral drainage of aqueous humour in the cynomolgus monkey (Macaca irus) at normal and high intraocular pressures.  Exp Eye Res. 1966;  5 45-51
  Google Scholar
• 6 Brubaker R F. Flow of aqueous humor in humans, Investig.  Ophth & Visual Science. 1991;  32 3145-3166
  Google Scholar
• 7 Buggage R R, Torczynski E, Grossniklaus H E. Choroid and suprachoroid. In Tasman W, Jaeger E A, (ed.) Duane’s foundation of clinical ophthalmology – ocular anatomy, embryology and teratology,. ch. 22. Lippincott: Williams & Wilkins; 2000
  Google Scholar
• 8 Chichkov B N et al. Precise laser ablation with ultrashort pulses.  Appl Surf Sci. 1997;  109 / 110 15-19
  Google Scholar
• 9 Coleman A, Hill R, Wilson M et al. Initial clinical experience with the Ahmed Glaucoma Valve implant.  Am J Ophthalmol. 1995;  120 23-31
  Google Scholar
• 10 De Berardinis E, Tieri O, Polzella A et al. The Chemical Composition of the Human Aqueous Humour in Normal and Pathological Conditions.  Exp Eye Research. 1965;  4 179-186
  Google Scholar
• 11 Dietlein T, Jordan J, Lueke C et al. Modern concepts in antiglaucomatous implant surgery.  Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008;  246 1653-1664
  Google Scholar
• 12 Dietlein T S, Jordan J F, Schild A et al. Combined cataract-glaucoma surgery using the intracanalicular Eyepass glaucoma implant: first clinical results of a prospective pilot study.  J Cataract Refract Surg. 2008;  34 (2) 247-252
  Google Scholar
• 13 DIN EN ISO 10 993-5:2009-10: Biological evaluation of medical devices – Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity (ISO 10993-5:2009). 
  Google Scholar
• 14 Emi K, Pederson J, Toris C. Hydrostatic pressure of the suprachoroidal space.  Invest Ophthalmol Vis Sci. 1989;  30 233-238
  Google Scholar
• 15 Farsari M, Chichkov B N. Materials processing: Two-photon fabrication.  Nature Photonics. 2009;  3 450-452 DOI: 10.1038 /nphoton.2009.131
  Google Scholar
• 16 Fellenbaum P S, Almeida A R, Minckler D S et al. Krupin disk implantation for complicated glaucomas.  Ophthalmology. 1994;  101 (7) 1178-1182
  Google Scholar
• 17 Georgoulas S, Dahlmann-Noor A, Brocchini S et al. Modulation of wound healing during and after glaucoma surgery.  Progress in Brain Research. 2008;  173 237-254
  Google Scholar
• 18 Groves N. Gold microshunt implantation may be an option for lowering IOP. Ophthalmology Times; 15.Jan.2006 http://www.solx.com/news/Gold_microshunt_Ophthalmology_Times.pdf (Accessed July 16 2010).
  Google Scholar
• 19 Guthoff R F, Schmidt W, Buß D et al. Entwicklung eines Glaukom-Mikrostents mit Drainage in den suprachoroiddalen Raum – Fluidmechanische Modellbetrachtungen.  Ophthalmologe. 2009;  106 805-812
  Google Scholar
• 20 Jordan J, Engels B, Dinslage S et al. A novel approach to suprachoroidal drainage for the surgical treatment of intractable glaucoma.  Journal of Glaucoma. 2006;  15 200-205
  Google Scholar
• 21 Lim K, Allan B, Lloyd A et al. Glaucoma drainage devices; past, present, and future.  Br J Ophthalmol. 1998;  82 1083-1089
  Google Scholar
• 22 Minckler D S, Francis B A, Hodapp E A et al. Aqueous shunts in glaucoma: a report by the American Academy of Ophthalmology.  Ophthalmology. 2008;  115 1089-1098
  Google Scholar
• 23 Molteno A. New implant for drainage in glaucoma. Animal trial.  Br J Ophthalmol. 1969;  53 161-168
  Google Scholar
• 24 Molteno A. New implant for drainage in glaucoma. Clinical trial.  Br J Ophthalmol. 1969;  53 606-615
  Google Scholar
• 25 Nichamin L D. Glaukos iStent® Trabecular Micro-Bypass.  Middle East Afr J Ophthalmol. 2009;  16 (3) 138-140
  Google Scholar
• 26 Schlunck G, Han H, Wecker T et al. Substrate rigidity modulates cell-matrix interactions and protein expression in human trabecular meshwork cells.  Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2008;  49 (1) 262-269
  Google Scholar
• 27 Schmidt W, Schultze C, Ruppin U et al. Fluid Dynamic Requirements for Glaucoma Implant Devices.  Nova Acta Leopoldina NF. 2010;  111 (379) 55-62
  Google Scholar
• 28 Schmidt W, Sternberg K, Behrend D et al. Ocular implant, WO 002008090225A1. 2008
  Google Scholar
• 29 Schultze C, Cordes A, Schmidt W. et al .Hybrid polymers as implant material for medical devices. in Dössel O, Schlegel W C, (eds.) WC2009, IFMBE proceedings 25 /XI,. 2009: 164-167
  Google Scholar
• 30 Maruo S, Nakamura O, Kawata S. Optics Letters. 1997 Vol. 22, Issue 2: 132-134
  Google Scholar
• 31 Siegner S W, Netland P A, Urban R C Jr et al. Clinical experience with the Baerveldt glaucoma drainage implant.  Ophthalmology. 1995;  102 (9) 1298-1307
  Google Scholar
• 32 Siriwardena D, Edmunds B, Wormald R PL et al. National survey of antimetabolite use in glaucoma surgery in the United Kingdom.  Br J Ophthalmol. 2004;  88 873-876
  Google Scholar
• 33 Sternberg K, Löbler M, Stachs O et al. Local Drug Delivery Concepts and Surface Modification in Glaucoma Implant Surgery.  Nova Acta Leopoldina NF. 2010;  111 (379) 95-104
  Google Scholar
• 34 Von Böckh P. Fluidmechanik – Einführendes Lehrbuch. Berlin Heidelberg New York: Springer-Verlag; 2004
  Google Scholar
• 35 Wong T TL, Mead A L, Khaw P T. Prolonged antiscarring effects of ilomastat and MMC after experimental glaucoma filtration surger.  Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2005;  46 (6) 2018-2022
  Google Scholar

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