Restoration of Endothelial Function via Enhanced Nitric Oxide Synthesis after Long-term Treatment of Raloxifene in Adult Hypertensive Rats

 

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Summary

Raloxifene (CAS 84449-90-1, RAL), a selective estrogen receptor modulator (SERM) effective for the prevention of postmenopausal osteoporosis, also has been shown to acutely stimulate nitric oxide (NO) synthesis associated with improved endothelium-dependent relaxation.

The effect of a 3-month RAL treatment (10 mg/kg/d) on basal blood pressure, measured via the carotid artery, and its challenge with increasing doses of intravenous bradykinin (1, 3 and 10 nmol/kg) was investigated. Furthermore, aortic NO bioavailability and relaxation in 9-month-old male and female ovarectomized (OVX) spontaneously hypertensive rats (SHR) was tested. Calcium ionophore stimulated NO release from aortic endothelial cells and aortic superoxide (O₂ ⁻) production was directly assessed by using electrochemical nanosensors. Relaxation studies were performed with acetylcholine (10⁻⁸ to 10⁻⁵ mol/L) following precontraction with phenylephrine (10⁻⁷ mmol/L).

Whereas basal blood pressure (BP) was not significantly decreased in RAL treated SHR, the dose-dependent challenge with bradykinin induced an enhanced BP reduction in either gender. In contrast to female animals, aortic segments from RAL treated male animals showed significantly improved relaxations. RAL significantly enhanced NO release from 125 ± 5 (placebo treated male SHR) to 360 ± 15 nmol/L. Vice versa, O₂ ⁻was decreased from 110 ± 15 to 22 ± 1 nmol/L. In female SHR, ovarectomy led to an increase/decrease of NO/O₂ ⁻ from 130 ± 5 to 180 ± 10 nmol/L and 82 ± 7 to 68 ± 3 nmol/L, respectively. These effects were significantly amplified by RAL treatment (NO: 370 ± 10 and O₂ ⁻: 25 ± 2 nmol/L).

The results show that long-term treatment with RAL has beneficial affects on the cardiovascular system in old male and female OVX SHR via an increased NO bioavailability.

Zusammenfassung

Wiederherstellung der Endothelfunktion durch eine verbesserte Stickstoffmonoxid-Synthese nach einer Langzeitbehandlung mit Raloxifen bei adulten hypertonen Ratten

Raloxifen (CAS 84449-90-1, RAL), ein selektiver Estrogenrezeptor-Modulator (SERM), der sich in der Prävention der postmenopausalen Osteoporose als effektiv erwiesen hat, stimuliert auch akut die Stickstoffmonoxid (NO)-Synthese, die mit einer verbesserten endothelabhängigen Relaxation einhergeht.

Am Ende der Studie wurde der Effekt einer 3-monatigen RAL-Behandlung (10 mg/kg/d) auf den basalen Blutdruck in der linken A. carotis gemessen sowie die Ansprechbarkeit ansteigender intravenöser Bradykinin-Dosierungen (1, 3 and 10 nmol/kg) untersucht. Weiterhin wurde die aortale NO-Bioverfügbarkeit und die aortale Relaxation bei 9 Monate alten männlichen und weiblichen ovarektomierten (OVX), spontan hypertensiven Ratten (SHR) getestet. Calciumionophor-Behandlung stimulierte die NO-Freisetzung aus aortalen Endothelzellen; die aortale Superoxid (O₂ ⁻)-Bildung wurde direkt mittels eines elektrochemischen Nanosensors bestimmt. Nach der Vorkontraktion mit Phenylephrin (10⁻⁷ mmol/L) erfolgte die endothelabhängige Relaxation mittels Acetylcholin (10⁻⁸ bis 10⁻⁵ mol/L).

Während der basale Blutdruck innerhalb aller Gruppen nicht verändert war, fiel er bei RAL-behandelten SHR beider Geschlechter dosisabhängig durch Bradykinin-Bolusgabe ab. Im Gegensatz zu den Aortensegmenten der Weibchen zeigten die Aorten der Männchen, die mit RAL behandelt waren, signifikant verbesserte Relaxationen. RAL steigerte signifikant die NO-Freisetzung von 125 ± 5 (Plazebobehandelte männliche SHR) auf 360 ± 15 nmol/L. Umgekehrt war die O₂ ⁻-Bildung von 110 ± 15 auf 22 ± 1 nmol/L vermindert. Bei weiblichen SHR führte die Ovarektomie zu einem Anstieg bzw. Abfall von NO bzw. O₂ ⁻ von 130 ± 5 auf 180 ± 10 nmol/L bzw. 82 ± 7 zu 68 ± 3 nmol/L. Dieser Effekt wurde durch die RAL-Behandlung signifikant verstärkt (NO: 370 ± 10; O₂ ⁻: 25 ± 2 nmol/L).

Die Ergebnisse zeigen, daβ eine Langzeitbehandlung mit RAL günstige Effekte auf das kardiovaskuläre System in adulten männlichen und weiblichen OVX SHR über eine verbesserte NO-Bioverfügbarkeit herbeiführt.