Mutation de l’EGFR, de l’étude du gène à la pratique clinique : exemplarité ou exception ?EGFR mutation, from gene studies to clinical practice: perfect example or exception to the rule?

https://doi.org/10.1016/S1877-1203(13)70450-6Get rights and content

Résumé

La découverte des mutations de l’EGFR à l’occasion du développement des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) a révolutionné la prise en charge thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques. En effet, cette découverte a fait émerger le concept d’addiction oncogénique et a permis, par des méthodes très diverses, de découvrir d’autres anomalies moléculaires cibles de nouvelles thérapeutiques. Il peut s’agir comme pour l’EGFR de mutations sur d’autres récepteurs transmembranaires à tyrosine kinase (HER2, DDR2), mais aussi de kinases intracytoplasmiques (PI3K, BRaf). Il peut s’agir d’autres mécanismes comme les réarrangements (ALK, ROS1, RET) et les amplifications géniques (c-met, FGFR). Ces anomalies peuvent être recherchées sur les plates-formes de l’INCa et permettre l’accès à de nouveaux traitements comme le crizotinib ou à des molécules utilisées dans d’autres pathologies ou en cours de développement auxquels les malades peuvent accéder par des essais thérapeutiques. Cette revue a pour objectif de mettre en avant les similarités et les différences entre l’EGFR et les autres addictions oncogéniques tant sur le plan moléculaire, de la démarche diagnostique ou de la prise en charge thérapeutique.

Summary

The discovery of EGFR mutations during the development of EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) has revolutionized the therapeutic management of metastatic nonsmall cell lung cancers. It has given rise to the concept of oncogenic addiction and helped by a variety of methods to discover other molecular abnormalities and therefore new therapeutic targets. It can be like EGFR, mutations in other transmembranous tyrosine kinase receptors (HER2, DDR2) but also in intra-cytoplasmic kinases (PI3K, BRaf). There may be other mechanisms such as gene rearrangements (ALK, ROS1, RET) or amplifications (c-met, FGFR). These anomalies can be searched on the INCa platforms and allow access to new treatments such as crizotinib or molecules used in other diseases or in development to which patients can access through clinical trials. This review aims to highlight the similarities and differences between the EGFR and other oncogenic addictions at the molecular level, diagnostic approach or therapeutic strategy.

Introduction

Environ 13 millions de personnes dans le monde étaient atteintes d’un cancer en 2008 [1]. Le cancer du poumon était le premier cancer en termes d’incidence et de mortalité, toutes régions confondues, mais aussi dans les pays développés ou en voie de développement. Le cancer du poumon était le deuxième cancer incident chez l’homme (après la prostate) et le troisième chez la femme (après le sein et le colon), mais restait le premier en termes de mortalité, chez l’homme et le premier ex aequo avec le cancer du sein, chez la femme. Il s’agit dans plus de 80 % des cas d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) [2,3]. La survie à cinq ans est inférieure à 15 % du fait essentiellement d’un diagnostic tardif, à un stade localement avancé ou métastatique [2,3]. Le traitement de première ligne des CBNPC métastatiques reposait jusqu’aux années 2010 sur l’administration d’une chimiothérapie par un doublet à base de platine, chez les malades aptes à recevoir une chimiothérapie [3]. Plus récemment, l’association d’un antiangiogénique (bevacizumab) à un doublet de platine pour les CBNPC non épidermoïdes (NE) et le développement des stratégies de maintenance ont permis de faire passer la survie médiane des CBNPC métastatiques d’environ 9 mois à plus de 12 mois [4,5]. Finalement, le pronostic des CBNPC métastatiques a été révolutionné par le développement de molécules (inhibiteurs « ib » ou anticorps monoclonaux « mab ») ciblant la famille HER et en particulier HER1, ou « epidermal growth factor receptor » (EGFR), particulièrement actives chez les malades dont le CBNPC était porteur d’une mutation de l’EGFR [6,7]. En effet, deux inhibiteurs spécifiques de l’activité tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR), le gefitinib (Iressa®, laboratoire AstraZeneca) et l’erlotinib (Tarceva®, laboratoire Roche) sont actuellement disponibles pour le traitement des CBNPC métastatiques dès la première ligne de traitement, mais restreints aux seuls malades dont la tumeur porte une mutation de sensibilité aux ITK (ou mutation activatrice). Dès lors, le concept d’addiction ou de dépendance oncogénique a germé dans l’esprit des cliniciens et une recherche fondamentale, translationnelle et thérapeutique extrêmement active a fait émerger de nouveaux couples biomarqueur/biothérapie porteurs de progrès, de déceptions ou d’incertitudes.

Les objectifs de cette revue sont de décrire à partir de l’exemple des mutations de l’EGFR : i) les autres principales addictions oncogéniques actuellement reconnues et leurs fréquences ; ii) les acquis thérapeutiques et les limites liés aux phénomènes de résistance secondaires ; iii) l’approche diagnostique de ces addictions en pratique.

Section snippets

Comment les mutations de l’EGFR ont été découvertes ?

Les mutations de l’EGFR, comme cible thérapeutique d’une addiction oncogénique, ont été découvertes après le développement clinique des ITK-EGFR (Fig. 1) [8]. L’erlotinib et le gefitinib ont fait l’objet initial de deux essais de phase III (essais BR21 et ISEL) randomisés contre placébo dans des populations de CBNPC métastatiques non sélectionnés en rechute ou progressant après avoir reçu au moins un doublet à base de platine [9,10]. Seul l’erlotinib a pu montrer son intérêt sur la survie

Les autres addictions oncogéniques, différences/similarités avec les mutations d’EGFR

La recherche des autres addictions oncogéniques pouvant faire l’objet d’un traitement ciblé au cours des CBNPC s’est faite de manière différente de celle des mutations de l’EGFR (Fig. 1) : i) identification d’oncogènes par tri fonctionnel dans un système biologique (ALK, ROS1) ; ii) recherche dans les CBNPC d’addictions oncogéniques déjà connues pour d’autres cancers (HER2, BRaf et KRas) ; iii) recherche d’anomalies moléculaires potentiellement oncogènes (mutation, amplification, réarrangement)

Des oncogènes en quête d’addiction

L’existence d’une dépendance oncogénique pour d’autres oncogènes classiques comme c-met, PI3K ou KRas est très discutée au cours des CBNPC (Tableau 2).

Mutations de l’EGFR et réarrangements d’ALK, des similitudes dans la résistance

L’histoire de la découverte des CBNPC mutés pour l’EGFR et de leur traitement a rapidement fait entrevoir l’apparition de phénomènes de résistances secondaires et réfléchir à leur prise en charge thérapeutique. Très rapidement, les mêmes questions se sont posées avec les CBNPC réarrangés pour ALK [15,33,89] (Fig. 5). Dans les deux situations, les résistances secondaires surviennent en médiane dans les neuf à douze mois après l’institution de l’ITK. Certains pièges doivent être évités, comme les

Comment rechercher ces addictions oncogéniques en pratique ?

La recherche des addictions oncogéniques au cours des CBNPC a été facilitée en France par la mise en place des plates-formes moléculaires de l’INCa, les financements STIC et le projet Biomarqueurs France, les malades disposant d’un accès gratuit à ces tests diagnostiques [96] (Fig. 6 et 7). Les résultats obtenus à partir de ces différentes sources d’informations permettent de définir une épidémiologie moléculaire des CBNPC-NE en France et aideront à préciser la meilleure stratégie de recherche

Liens d’intérêts

Jacques Cadranel a reçu des honoraires d’AstraZeneca, Boerhinger-Ingelheim, Genentech, GSK, Lilly, Pfizer et Roche dans le cadre de réunions de conseil pour le développement des molécules et pour des exposés de formation non promotionnelle. Il a voyagé dans le cadre de congrès avec Boerhinger-Ingelheim, Lilly, Pfizer et Roche. Il a été ou est investigateur principal ou investigateur dans le cadre d’essais thérapeutiques pour Boerhinger-Ingelheim, GSK, Genentech, Lilly, Novartis, MSD, Pfizer et

Références (106)

  • D.R. Camidge et al.

    Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study

    Lancet Oncol

    (2012)
  • D.R. Camidge et al.

    Anaplastic lymphoma kinase gene rearrangements in non-small cell lung cancer are associated with prolonged progression-free survival on pemetrexed

    J Thorac Oncol

    (2011)
  • J.O. Lee et al.

    Anaplastic lymphoma kinase translocation: A predictive biomarker of pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer

    J Thorac Oncol

    (2011)
  • A.T. Shaw et al.

    Pemetrexed-based chemotherapy in patients with advanced, ALK-positive non-small cell lung cancer

    Ann Oncol

    (2013)
  • K. Rikova et al.

    Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer

    Cell

    (2007)
  • O. Gautschi et al.

    A patient with BRAF V600E lung adenocarcinoma responding to vemurafenib

    J Thorac Oncol

    (2012)
  • G.S. Falchook et al.

    Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 doseescalation trial

    Lancet

    (2012)
  • R. Onozato et al.

    Activation of MET by gene amplification or by splice mutations deleting the juxtamembrane domain in primary resected lung cancers

    J Thorac Oncol

    (2009)
  • T. Onitsuka et al.

    Comprehensive molecular analyses of lung adenocarcinoma with regard to the epidermal growth factor receptor, K-ras, MET, and hepatocyte growth factor status

    J Thorac Oncol

    (2010)
  • M. Beau-Faller et al.

    MET gene copy number in non-small cell lung cancer: Molecular analysis in a targeted tyrosine kinase inhibitor naive cohort

    J Thorac Oncol

    (2008)
  • D. Cunningham et al.

    Colorectal cancer

    Lancet

    (2010)
  • G.A. Repasky et al.

    Renewing the conspiracy theory debate: Does Raf function alone to mediate Ras oncogenesis?

    Trends Cell Biol

    (2004)
  • H. Linardou et al.

    Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: A systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer

    Lancet Oncol

    (2008)
  • C. Mao et al.

    KRAS mutations and resistance to EGFR-TKIs treatment in patientswith non-small cell lung cancer: A meta-analysis of 22 studies

    Lung Cancer

    (2010)
  • J. Cadranel et al.

    Impact of systematic EGFR and KRAS mutation evaluation on progression-free survival and overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer treated by erlotinib in a French prospective cohort (ERMETIC project-- part 2)

    J Thorac Oncol

    (2012)
  • A. Drilon et al.

    Squamous-cell carcinomas of the lung: emerging biology, controversies, and the promise of targeted therapy

    Lancet Oncol

    (2012)
  • J. Ferlay et al.

    Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008

    Int J Cancer

    (2010)
  • R.S. Herbst et al.

    Lung cancer

    N Engl J Med

    (2008)
  • A. Spira et al.

    Multidisciplinary management of lung cancer

    N Engl J Med

    (2004)
  • Gerber DE, Schiller JH. Maintenance chemotherapy for advanced non- small- cell lung cancer: new life for an old idea. J...
  • J. Cadranel et al.

    Genetic profiling and epidermal growth factor receptor-directed therapy in non small cell lung cancer

    Eur Respir J

    (2011)
  • G.R. Oxnard et al.

    New targetable oncogenes in non-small-cell lung cancer

    J Clin Oncol

    (2013)
  • F.A. Shepherd et al.

    Erlotinib in previously treated non-smallcell lung cancer

    N Engl J Med

    (2005)
  • T.J. Lynch et al.

    Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-smallcell lung cancer to gefitinib

    N Engl J Med

    (2004)
  • W. Pao et al.

    EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib

    Proc Natl Acad Sci USA

    (2004)
  • S.V. Sharma et al.

    Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer

    Nat Rev Cancer

    (2007)
  • Cadranel J, Ruppert AM, Beau-Faller M, Wislez M. Therapeutic strategy for advanced EGFR mutant non-small cell lung...
  • T.S. Mok et al.

    Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma

    N Engl J Med

    (2009)
  • C. Gridelli et al.

    First-line erlotinib followed by second-line cisplatingemcitabine chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the TORCH randomized trial

    J Clin Oncol

    (2012)
  • Beau-Faller M, Prim N, Ruppert AM, Nani-Metéllus I, Lacave R, Lacroix L, et al. Rare EGFR exon 18 and exon 20 mutations...
  • M. Maemondo et al.

    Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR

    N Engl J Med

    (2010)
  • Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N, O’Byrne K, Hirsh V, Mok T, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus...
  • L.Y. Wu et al.

    LUX-Lung 6: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus gemcitabine/cisplatin as first-line treatment for Asian patients with EGFR mutation-positive advanced adenocarcinoma of the lung

    ASCO

    (2013)
  • M.G. Kris et al.

    First-line dacomitinib (PF-00299804), an irreversible pan-HER tyrosine kinase inhibitor, for patients with EGFR-mutant lung cancers

    J Clin Oncol

    (2012)
  • T. Moran et al.

    Timing of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Patients With Lung Cancer With EGFR Mutations

    J Clin Oncol

    (2012)
  • T.M. Mok et al.

    Treating patients with EGFRsensitizing mutations: first line or second line -Is there a difference?

    J Clin Oncol

    (2013)
  • D.S. Ettinger et al.

    Non-small cell lung cancer

    J Natl Compr Canc Netw

    (2012)
  • P. Blume-Jensen et al.

    Oncogenic kinase signalling

    Nature

    (2001)
  • H. Linardou et al.

    Somatic EGFR, mutations and efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC

    Nat Rev Clin Oncol

    (2009)
  • A.T. Shaw et al.

    ALK in lung cancer: past, present, and furure

    J Clin Oncol

    (2013)
  • Cited by (0)

    View full text