Grands mécanismes épigénétiques et applicationsMéthylation/déméthylation de l’ADN et expression du génomeDNA methylation/demethylation and genomic expression
Introduction
Le mot « épigénétique » regroupe les phénomènes qui participent à la régulation de l’expression du génome, transmissible au cours des divisions cellulaires mais sans modifications irréversibles. La notion d’« épigénèse » fut d’abord abordée par Aristote vers 384-322 av. J.-C. pour définir la formation progressive des organes au stade embryonnaire, dans l’œuf. Mais le terme « épigénétique » ne fut réellement introduit qu’en 1942 par Conrad Waddington. Il définit ce domaine comme une « branche de la biologie étudiant les relations de cause à effet entre les gènes et leurs produits, faisant apparaître le phénotype ». L’environnement des gènes, que ce soit à l’échelle cellulaire (protéines ayant un impact sur l’expression des gènes) ou bien à l’échelle de l’organisme en lui-même (conditions de vie, alimentation,…), va donc influer sur l’expression de nos gènes. Ainsi à partir d’un génome commun, l’expression des gènes sera différente en fonction du tissu concerné. Il est possible de regrouper sous le terme d’épigénétique 3 grands groupes de phénomènes. En premier, les modifications chromatiniennes, impliquant notamment le code histone. En second, l’implication d’ARNs non codant, tels que les microARN. Enfin, les modifications chimiques de l’ADN par méthylation. Ce dernier domaine a de nombreux impacts sur la vie même de la cellule en participant, par exemple, à la stabilisation du génome (impliquant la plupart du temps la méthylation d’éléments retro-transposables) ou bien sur l’expression même des gènes (mise sous silence ou non des promoteurs de gènes, d’enhancers,…). Ce processus est dynamique (méthylation/déméthylation) et implique de nombreux acteurs. Dans cette revue, ces différents aspects seront abordés pour ainsi mieux comprendre le phénomène primordial de détermination du destin cellulaire et par conséquent de l’organisme entier.
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La méthylation de l’ADN
La méthylation de l’ADN correspond à l’ajout d’un groupement méthyle en position 5 d’une cytosine la plupart du temps incluse dans un dinucléotide CpG (figure 1A). De ce fait, la méthylation de l’ADN est une modification chimique de l’ADN qui ne modifie en rien la séquence d’acides nucléiques de l’ADN. Bien que la méthylation de l’ADN chez les mammifères se produise majoritairement au niveau des dinucléotides CpG, il est à noter que celle-ci peut également toucher les trinucléotides CpHpG et
La déméthylation de l’ADN
Plusieurs mécanismes moléculaires aboutissant à la déméthylation de l’ADN ont été mis en évidence [48,49]. De manière classique, la littérature distingue deux types de mécanismes de déméthylation de l’ADN : la déméthylation passive (figure 3) et la déméthylation active (figure 4).
Impact de l’état de méthylation de l’ADN sur l’activité des différentes régions composant le génome
Bien que fondamentale, l’étude de l’impact que peut avoir l’état de méthylation des cytosines sur l’activité des différentes régions composant le génome est un domaine d’étude complexe demandant la connaissance exacte de la fonctionnalité des différentes régions composant le génome mais aussi la maîtrise d’outils technologiques permettant de déterminer avec précision la position et l’état de méthylation des cytosines (C, 5mC, 5hmC, 5fC ou 5caC). C’est à cet ambitieux projet que plusieurs études
Remerciements
Romain Pacaud est financé pour sa thèse par le LabEX IGO.
Déclaration d’intérêts: les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références (100)
- et al.
CpG islands in vertebrate genomes
J Mol Biol
(1987) - et al.
The activity of the murine DNA methyltransferase Dnmt1 is controlled by interaction of the catalytic domain with the N-terminal part of the enzyme leading to an allosteric activation of the enzyme after binding to methylated DNA
J Mol Biol
(2001) - et al.
The human Dnmt2 has residual DNA-(cytosine-C5) methyltransferase activity
J Biol Chem
(2003) - et al.
The RNA methyltransferase Dnmt2 is required for efficient Dicer-2-dependent siRNA pathway activity in Drosophila
Cell Rep
(2013) - et al.
Mechanism of stimulation of catalytic activity of Dnmt3A and Dnmt3B DNA-(cytosine-C5)- methyltransferases by Dnmt3L
J Biol Chem
(2005) - et al.
Preferential methylation of unmethylated DNA by Mammalian de novo DNA methyltransferase Dnmt3a
J Biol Chem
(2002) - et al.
CpG sites preferentially methylated by Dnmt3a in vivo
J Biol Chem
(2006) - et al.
Profound flanking sequence preference of Dnmt3a and Dnmt3b mammalian DNA methyltransferases shape the human epigenome
J Mol Biol
(2005) - et al.
Short hairpin RNA causes the methylation of transforming growth factor-beta receptor II promoter and silencing of the target gene in rat hepatic stellate cells
Biochem Biophys Res Commun
(2007) - et al.
Genomic imprinting disrupted by a maternal effect mutation in the Dnmt1 gene
Cell
(2001)