Grands mécanismes épigénétiques et applications
Méthylation/déméthylation de l’ADN et expression du génomeDNA methylation/demethylation and genomic expression

https://doi.org/10.1016/S1773-035X(15)30158-1Get rights and content

Résumé

Les phénomènes de méthylation/déméthylation de l’ADN sont des pièces maîtresses du maintien et de la régulation du génome. Ces modifications chimiques, qui n’altèrent en rien la séquence génomique propre, vont être médiées par de nombreux acteurs. Les cytosines au sein de dinucléotides CpG sont en règle générale la cible de ces modifications. La méthylation de l’ADN (par ajout d’un groupement CH3 en position 5 du cycle pyrimidique) fait intervenir des DNA méthyltransférases (DNMTs) qui n’auront pas toutes le même rôle. Cette méthylation n’est pas aléatoire et va faire intervenir plusieurs paramètres. Les propriétés intrinsèques des DNMTs, les partenaires d’interactions de ces dernières (ARNs, facteur de transcription,…) et l’environnement direct de l’ADN (état chromatinien,…) vont donc influencer les mécanismes de méthylation. Mais en parallèle de cela, il existe aussi des processus de déméthylation. Ils sont en général soit passifs, soit actifs. Ils feront intervenir de nouveaux acteurs comme les protéines ten-eleven-translocation (TETs), entraînant de nouvelles modifications chimiques de la cytosine (par exemple, l’hydroxylation du groupement méthyle, formylation, carboxylation,…). Là aussi, de nombreux partenaires de natures diverses vont interagir ensemble et influer sur la déméthylation de l’ADN. Tout cela va avoir un impact aussi bien sur des régions non codantes de l’ADN, que sur des régions codantes. La conséquence est une régulation fine de la stabilité du génome mais aussi de l’expression ou non des gènes qui le compose. Dans cette revue, nous allons référencer et discuter ces différents aspects de la méthylation/déméthylation de l’ADN.

Summary

Methylation/demethylation phenomenons in DNA are master pieces of the maintenance and regulation of the genome. These chemical modifications which do not alter the natural genomic sequence, are mediated by many players. Cytosines within CpG dinucleotides are generally the target of these changes. DNA methylation (by adding a CH3 group in position 5 of the pyrimidine ring) involves DNA methyltransferases (DNMTs) that do not have all the same role. This methylation is not an aleatory mechanism and will involve several parameters. Intrinsic properties of DNMTs, interaction partners of these (RNAs, transcription factor ...) and the direct environment of the DNA (chromatin state, ...) will therefore influence the methylation system. But in parallel to this, there are also demethylation processes. They are usually either passive or active. They will involve new actors such as Ten-Eleven-Translocation proteins (TETs), resulting in new chemical modification of cytosine (e.g., hydroxylation of the methyl group, formylation, carboxylation ...). Many different proteins interact together and affect the demethylation mechanism of DNA. Combined together these mechanisms will have an impact on both non-coding regions of DNA and the coding regions. The consequence is a fine regulation of genomic stability but also of the expression or not of genes. In this review, we will reference and discuss the various aspects of methylation/demethylation of DNA.

Introduction

Le mot « épigénétique » regroupe les phénomènes qui participent à la régulation de l’expression du génome, transmissible au cours des divisions cellulaires mais sans modifications irréversibles. La notion d’« épigénèse » fut d’abord abordée par Aristote vers 384-322 av. J.-C. pour définir la formation progressive des organes au stade embryonnaire, dans l’œuf. Mais le terme « épigénétique » ne fut réellement introduit qu’en 1942 par Conrad Waddington. Il définit ce domaine comme une « branche de la biologie étudiant les relations de cause à effet entre les gènes et leurs produits, faisant apparaître le phénotype ». L’environnement des gènes, que ce soit à l’échelle cellulaire (protéines ayant un impact sur l’expression des gènes) ou bien à l’échelle de l’organisme en lui-même (conditions de vie, alimentation,…), va donc influer sur l’expression de nos gènes. Ainsi à partir d’un génome commun, l’expression des gènes sera différente en fonction du tissu concerné. Il est possible de regrouper sous le terme d’épigénétique 3 grands groupes de phénomènes. En premier, les modifications chromatiniennes, impliquant notamment le code histone. En second, l’implication d’ARNs non codant, tels que les microARN. Enfin, les modifications chimiques de l’ADN par méthylation. Ce dernier domaine a de nombreux impacts sur la vie même de la cellule en participant, par exemple, à la stabilisation du génome (impliquant la plupart du temps la méthylation d’éléments retro-transposables) ou bien sur l’expression même des gènes (mise sous silence ou non des promoteurs de gènes, d’enhancers,…). Ce processus est dynamique (méthylation/déméthylation) et implique de nombreux acteurs. Dans cette revue, ces différents aspects seront abordés pour ainsi mieux comprendre le phénomène primordial de détermination du destin cellulaire et par conséquent de l’organisme entier.

Section snippets

La méthylation de l’ADN

La méthylation de l’ADN correspond à l’ajout d’un groupement méthyle en position 5 d’une cytosine la plupart du temps incluse dans un dinucléotide CpG (figure 1A). De ce fait, la méthylation de l’ADN est une modification chimique de l’ADN qui ne modifie en rien la séquence d’acides nucléiques de l’ADN. Bien que la méthylation de l’ADN chez les mammifères se produise majoritairement au niveau des dinucléotides CpG, il est à noter que celle-ci peut également toucher les trinucléotides CpHpG et

La déméthylation de l’ADN

Plusieurs mécanismes moléculaires aboutissant à la déméthylation de l’ADN ont été mis en évidence [48,49]. De manière classique, la littérature distingue deux types de mécanismes de déméthylation de l’ADN : la déméthylation passive (figure 3) et la déméthylation active (figure 4).

Impact de l’état de méthylation de l’ADN sur l’activité des différentes régions composant le génome

Bien que fondamentale, l’étude de l’impact que peut avoir l’état de méthylation des cytosines sur l’activité des différentes régions composant le génome est un domaine d’étude complexe demandant la connaissance exacte de la fonctionnalité des différentes régions composant le génome mais aussi la maîtrise d’outils technologiques permettant de déterminer avec précision la position et l’état de méthylation des cytosines (C, 5mC, 5hmC, 5fC ou 5caC). C’est à cet ambitieux projet que plusieurs études

Remerciements

Romain Pacaud est financé pour sa thèse par le LabEX IGO.

Déclaration d’intérêts: les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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