A series of 5-alkoxy-1-arylsulfonyl-2-pyrrolidinones were prepared by condensation of arylsulfonyl chlorides with 5-alkoxy-2-pyrrolidinones. Most compounds reversed electroconvulsive shock-induced amnesia in mice, showing the typical inverted U-shaped dose-response curve. The results for 58 compounds indicate that the potency is maximal when there is a 5-ethoxy group and progressively declines as the ether alkyl chain is either elongated or shortened. Substitution on the phenyl ring or its replacement with heterocyclic rings or its hydrogenation decreases the activity. The most promising compounds, with anti-amnesic properties superior in many respects (greater potency, greater efficacy and broader active dose-range) to those of piracetam and aniracetam were further evaluated for reversing scopolamine-induced amnesia and for their anti-hypoxic activity. 5-Ethoxy-1-phenylsulfonyl-2-pyrrolidinone (1) and 5-(1-methylethoxy)-1-/3-(trifluoromethyl) phenylsulfonyl/-2-pyrrolidinone (41) were selected for further evaluation because of their potent anti-amnesic and/or antihypoxic activity.
Une série de 5-alkoxy-1-arylsulfonyl-2-pyrrolidinones a été préparée par condensation d'arylsulfochlorures avec des 5-alkoxy-2-pyrrolidinones. La plupart des composés antagonisaient l'amnésie induite par l'électrochoc chez la Souris, montrant la courbe dose-réponse typique en forme de cloche. Les résultats pour 58 composés montrent que la puissance est maximale quand il y a un groupement 5-éthoxy et elle diminue progressivement quand la chaîne alkyle est soit allongée, soit raccourcie. La substitution sur le noyau phényle ou le remplacement du phényle par un noyau hétérocyclique ou son hydrogénation diminuent l'activité. Les composés les plus prometteurs, dotés de propriétés anti-amnésiques supérieures sous différents aspects (plus grande puissance, plus grande réversibilité de l'amnésie et plus large éventail de doses efficaces) à celles du piracétam et de l'aniracétam, ont été évalués ultérieurement pour la réversibilité de l'amnésie induite par la scopolamine et pour les effets anti-hypoxides. La 5-éthoxy-1-phénylsulfonyl-2-pyrrolidinone (1) et la 1-/(3-trifluorométhyl) phenylsulfonyl/-5-isopropoxy-2-pyrrolidinone (41) ont été sélectionnées pour une évaluation plus approfondie en raison de leur puissante activité anti-amnésique et/ou antihypoxique.