Neue antithrombotische Therapieansätze bei koronarer Herzerkrankung – Perspektiven einer Gentherapie

Summary

Despite considerable progress, pharmacological therapies have not provided a complete solution for common cardiovascular problems, including recurrent thrombosis, restenosis, and vein graft deterioration. Optimal drug dosage, reproducing plasma concentrations achieved in animal studies establishing proof-of-principle, would often be too toxic to administer.¶   Local gene therapy aims at overexpressing proteins that regulate the cell cycle of vascular smooth muscle cells, inhibit vascular smooth muscle cell migration, endow the endothelium with enhanced vasoprotective properties. Alternatively, some approaches tend to suppress gene expression of proteins believed to promote vascular smooth muscle cell proliferation and migration. In sharp contrast to drug treatments, local gene therapy limits expression of the benficial agent to the injured vascular site, where it can extend the presence of this agent to weeks and, with some gene vectors, to many months. This review summarizes and discusses antithrombotic gene therapy approaches for the prevention of restenosis and late thrombosis after catheter-based revascularizations

Zusammenfassung

Trotz erheblicher Fortschritte bieten bisherige pharmakologische Therapien keine vollständige Lösung für häufige kardiovaskuläre Probleme einschließlich Thrombose, Restenose und chronischen Bypassveränderungen. Die in Tiermodellen für eine optimale Wirkung beschriebenen Plasmakonzentrationen von Medikamenten sind aus Toxizitätsgründen bei Patienten oft nicht anwendbar.¶   Die Entwicklung einer lokalen Gentherapie zielte bisher überwiegend auf die Überexprimierung von Proteinen, die den Zellzyklus von vaskulären glatten Muskelzellen regulieren und die Migration dieser Zellen hemmen. Die Verminderung der Expression von Genen, die bei der Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen eine Rolle spielen, stellt einen weiteren Ansatz dar. Zunehmend wird jedoch auch thrombotischen Vorgängen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Restenosen zuerkannt. Der Thrombus fördert dabei indirekt durch die von ihm ausgehenden Wachstumsfaktoren die Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen. Im Gegensatz zur systemischen medikamentösen Therapie begrenzt die lokale Gentherapie das potentiell nützliche Agens oder/und dessen Wirkung an die Stelle der vaskulären Verletzung. Dort wird das therapeutische Protein, je nach Gen-Vektor, mehrere Wochen oder gar Monate von körpereigenen Zellen hergestellt und kann seine gewünschte Wirkung entfalten.¶   In dieser Übersicht sollen mehrere neue Ansätze einer antithrombotischen Gentherapie für die Verhinderung der Restenose nach Katheterinterventionen dargestellt und diskutiert werden.