Fortschritte in der somatischen Gentherapie von Netzhautdegenerationen am Tiermodell

Zusammenfassung

Mehr als 60 Gene, deren Mutation zu einer erblichen Netzhautdegeneration führen, konnten bisher identifiziert werden. Sie werden entweder im Photorezeptor oder im retinalen Pigmentepithel exprimiert. Diese beiden Zelltypen sind zum Ziel neuer molekularer Therapiestrategien geworden. Der derzeit vielversprechendste Ansatz ist die somatische Gentherapie, die am Tiermodell erprobt wurde und gute Erfolge vorzuweisen hat. Bei der Entwicklung einer Gentherapie für erbliche Netzhautdegenerationen ist es besonders wichtig, nicht nur die Effizienz, sondern auch die Sicherheit des Gentransfers in die Zielzelle zu gewährleisten. Dies ist in den letzten Jahren vor allem unter Verwendung des adenoassoziierten Virus gelungen, der als “Genfähre” verwendet wird. Es ist möglich geworden, sowohl am Maus- als auch am Hundemodell mit diesem Vektor einen dauerhaften Gentransfer zu gewährleisten, der nicht nur zu einer Expression des Transgens führt, sondern auch zur anatomischen und funktionellen Restitution der degenerierenden Photorezeptoren. Eine Immunantwort, die den Therapieerfolg gefährdet, konnte dabei bisher nicht beobachtet werden. In der folgenden Übersicht werden die Erfolge der Gentherapie am Tiermodell anhand der aktuellen Publikationen diskutiert und illustriert.

Abstract

More than 60 genes responsible for human retinal dystrophies have already been identified. Most of them are either expressed in the photoreceptor or in the retinal pigment epithelium (RPE). Therefore these cells have become the target of new therapeutical strategies on a molecular level. The most promising approach at present is somatic gene therapy, which has been developed over the last years and the principle has now been established in animal models. For gene therapy of inherited retinal degeneration, as for gene therapy in general, gene transfer has to be proven to be not only efficient but also safe. This has recently been achieved using the adeno-associated virus (AAV) as a vector to express a therapeutic gene within the photoreceptor cell. It could be demonstrated in mouse and dog models of retinal degeneration that expression of the therapeutic transgene leads to anatomical and functional restitution of degenerating photoreceptors. A significant immune response to AAV has not been detected so far. In this paper the recent success of gene therapy of retinal degeneration in animal models is reviewed