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BRCA-Diagnostik an Ovarialkarzinomen

Molekulare Tumortestung seit Einführung der PARP-Inhibitortherapie

BRCA diagnostics of ovarian cancer

Molecular tumor testing since the introduction of PARP inhibitor therapy

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Zusammenfassung

Jährlich erkranken etwa 9000 Frauen in Deutschland neu am Ovarialkarzinom. Der häufigste Subtyp ist das seröse „High-grade“-Ovarialkarzinom. Ein Teil der Ovarialkarzinome ist assoziiert mit einer Mutation von BRCA1 oder BRCA2 („breast and ovarian cancer susceptibility gen“); dies sind hochpenetrante Tumorsuppressorgene mit autosomalem Erbgang und Schlüsselgene in der DNA-Reparatur. Im überwiegenden Prozentsatz liegt eine Keimbahnmutation vor, in einem geringeren Prozentsatz jedoch eine rein somatische BRCA-Mutation. BRCA1- oder BRCA2-mutierte Tumoren zeigen eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens unter einer Therapie mit Poly(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase(PARP)-Inhibitoren. Im Jahr 2015 wurde der erste PARP-Inhibitor für die Therapie des BRCA-mutierten rezidivierten serösen „High-grade“-Ovarialkarzinoms zugelassen. Die BRCA-Mutationsanalyse kann an formalinfixiertem paraffineingebettetem („formalin-fixed, paraffin-embedded“, FFPE) Tumorgewebe innerhalb weniger Tage durchgeführt werden.

Abstract

Approximately 9000 women are diagnosed with ovarian cancer in Germany each year. The most common subtype is high-grade serous ovarian cancer. A relevant proportion of these tumors are associated with mutations in the breast and ovarian cancer susceptibility genes (BRCA1 and BRCA2) representing highly penetrant tumor suppressor genes with autosomal inheritance and play a crucial role in DNA repair mechanisms. These patients have predominantly germline mutations and less frequently have somatic BRCA mutations. Tumors harboring BRCA mutations show a significant improvement in progression-free survival under therapy with poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase (PARP) inhibitors. In 2015 the first PARP inhibitor was approved for the therapy of high-grade serous ovarian cancer with BRCA mutations. Mutation analysis can be performed on formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue within a few days.

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Abb. 1

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Author information

Authors and Affiliations

  1. Institut für Pathologie, Uniklinik Köln, Kerpener Str. 62, 50937, Köln, Deutschland

    H. Löser, C. Heydt, R. Büttner &  B. Markiefka

Authors
  1. H. Löser
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  2. C. Heydt
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  3. R. Büttner
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  4. B. Markiefka
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Corresponding author

Correspondence to B. Markiefka.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

H. Löser, C. Heydt, R. Büttner und B. Markiefka geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Additional information

Redaktion

C. Röcken, Kiel

T. Rüdiger, Karlsruhe

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Insbesondere welcher histologische Subtyp des Ovarialkarzinoms ist assoziiert mit Mutationen im BRCA-Gen?

Seröses Low-grade-Karzinom

Seröses High-grade-Karzinom

Muzinöses Adenokarzinom

Endometrioides Adenokarzinom

Klarzelliges Karzinom

Bei welchen der histologischen Subtypen des Ovarialkarzinoms neben dem serösen High-grade-Karzinom sowie dem endometrioiden Adenokarzinom muss man an eine hereditäre Genese denken?

Seröses Low-grade-Karzinom

Muzinöses Karzinom

Klarzelliges Karzinom

Bei beidseitigem Befall durch ein Ovarialkarzinom

Bei allen Ovarialkarzinomen, unabhängig vom histologischen Subtyp

Welche Aussage bezüglich der Prognose und des Therapieansprechens trifft zu? Das Tumor-Debulking beim lokal fortgeschrittenen Ovarialkarzinom …

führt zu einer Verbesserung des Ansprechens auf eine PARP-Inhibitor-Therapie.

erfolgt in Vorbereitung auf eine Bestrahlungstherapie.

führt zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens.

führt zu einer Verbesserung des progressionsfreien Intervalls.

führt zu einer Verbesserung der Lebensqualität.

Gibt es therapeutische Unterschiede bezüglich der verschiedenen histologischen Subtypen des Ovarialkarzinoms?

Ja, insbesondere seröse Karzinome profitieren von einer operativen Therapie.

Ja, einige Subtypen profitieren von einer Bestrahlung.

Ja, es gibt etablierte molekular gerichtete Therapien für die einzelnen histologischen Subtypen.

Nein, es fehlen bislang prospektive randomisierte Studien.

Nein, die Subtypen zeigen keine Unterschiede bezüglich des Einsatzes verschiedener Chemotherapieregime.

Welche Aussage trifft bezüglich der Funktion von BRCA1/2 zu? BRCA1/2 sind Schlüsselgene für …

„base excision repair“.

„mismatch repair“.

Reparatur von Einzelstrangbrüchen.

nichthomologe Reparatur (NHEJ).

homologe Rekombination.

Welche Auswirkung hat der Ausfall der homologen Rekombination? Dieser …

führt zum Zelltod.

führt zur Akkumulation von Einzelstrangbrüchen.

führt zur Kompensation durch nichthomologe Reparatur.

ermöglicht eine fehlerfreiere DNA-Reparatur.

steigert die genetische Stabilität.

Welche Aussage trifft bezüglich des Anwendungsgebietes der PARP-Inhibitoren nicht zu? PARP-Inhibitoren werden eingesetzt …

als Erhaltungstherapie.

bei platinresistenten Tumoren.

bei serösen High-grade-Ovarialkarzinomen.

bei Keimbahnmutation in BRCA1/2.

bei somatischen Mutationen in BRCA1/2.

Was bedeutet der Begriff der synthetischen Letalität?

Medikamentöse Blockade der Reparatur von Doppelstrangbrüchen.

Zelltod durch die Kombination zweier für sich alleine nichtletaler Mechanismen.

Kombination letaler Mechanismen.

Zelltod durch Polychemotherapie.

Kombinierte Radio-Chemotherapie.

Wie hoch sollte der relative Anteil der Tumorzellen in einer Probe für die Durchführung der Parallelsequenzierung mindestens sein?

1 %

10 %

30 %

50 %

80 %

Welche Genabschnitte müssen bei der BRCA-Testung untersucht werden?

Exon 1–9 von BRCA1

Exon 12–20 von BRCA2

Exon 10 und 11 von BRCA1 und BRCA2

Gesamte codierende Region von BRCA1 und BRCA2

Exon 24 und 25 von BRCA1 und BRCA2

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Löser, H., Heydt, C., Büttner, R. et al. BRCA-Diagnostik an Ovarialkarzinomen. Pathologe 38, 117–126 (2017). https://doi.org/10.1007/s00292-017-0274-0

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  • DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-017-0274-0

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