Zusammenfassung
Die Glykosphingolipide Globotrihexosylceramid (Gb3, CD77) und Isoglobotrihexosylceramid (iGb3) sind Isomere, welche sich nur in einer glykosidischen Bindung unterscheiden. Beide wurden in unterschiedlichen Prozessen der angeborenen und erworbenen Immunität beschrieben.
Ziele
1. Da Gb3 als der zelluläre Rezeptor für das durch Shigellen und manche E. coli-Stämme produzierte Verotoxin (VT) postuliert wurde, wollten wir in Gb3-defizienten Mäusen in vivo testen, ob Gb3 alleine für die Entstehung des durch VT hervorgerufenen hämolytisch-urämischen Syndroms verantwortlich ist. 2. Da iGb3 als der endogene Ligand für die positive Selektion von invarianten „natural-killer-“ T-Zellen (iNKT) im Thymus vorgeschlagen wurde, wollten wir diese Hypothese in iGb3-defizienten Mäusen in vivo überprüfen.
Methoden
Konstruktion Gb3- und iGb3-defizienter Mäuse. VT-Injektion in Gb3-defiziente Mäuse. Analyse der Entwicklung und Funktion der iNKT-Zellen mit Hilfe der Durchflusszytometrie. Verabreichung von α-Galaktosylceramid in iGb3-defiziente Mäuse.
Ergebnisse
1. Gb3-defiziente Mäuse zeigten sich als unempfindlich gegenüber sonst letalen Dosen von VT. 2. iGb3-defiziente Mäuse zeigten normale iNKT-Zellzahlen. Die Funktion von iNKT-Zellen war in iGb3-defizienten Mäusen ebenfalls unbeeinträchtigt.
Schlussfolgerungen
Gb3 ist der zelluläre Rezeptor, der für die Vermittlung der VT-Toxizität und somit für die Entstehung des hämolytisch-urämischen Syndroms verantwortlich ist. Im Gegensatz zu vorherigen Hinweisen, kann iGb3 kein endogener Ligand sein, der für die positive Selektion von iNKT-Zellen verantwortlich wäre.
Abstract
The glycosphingolipids globotrihexosylceramide (Gb3, CD77) and isoglobotrihexosylceramide (iGb3) are isomers differing only in one glycosidic bond and have been implicated in several processes of the innate and adaptive immune system.
Aims
1) To verify the function of Gb3 in the pathogenesis of hemolytic-uremic syndrome as the cellular receptor responsible for cytotoxicity caused by verotoxin (VT) elaborated by Shigella and certain strains of E.coli. 2) To investigate in vivo the previously implicated function of iGb3 as the endogenous lipid ligand responsible for positive selection of invariant natural killer T-cells (iNKT), which have an essential regulatory function in infection, tumor rejection and tolerance.
Methods
Generation of mice deficient in Gb3 and iGb3 synthesizing enzymes and VT injection into Gb3-deficient mice. Analysis of iNKT cell development and function by flow cytometry and by administration of the exogenous agonist alpha-galactosylceramide in iGb3-deficient mice.
Results
For 1) Gb3-deficient mice were insensitive to otherwise lethal doses of VT, and 2) iGb3-deficient mice showed normal numbers of iNKT cells. Furthermore the function of iNKT cells evolving in iGb3-deficient mice was unaffected.
Conclusions
1) Gb3 is the cellular receptor mediating verotoxin cytotoxicity in haemolytic-uremic syndrome. 2) In contrast to previous indirect implications, iGb3 cannot be regarded as an endogenous ligand responsible for the positive selection of iNKT cells.
Glykosphingolipide (GSL) sind amphipathische Moleküle, die aus einem sie in der Plasmamembran verankernden Ceramidanteil und aus einer unterschiedlich langen Zuckerrestkette bestehen. In Säugetieren leitet sich die Mehrheit der GSL vom Laktosylceramid (LacCer, d. h. GalGlcCer, Abb. 1) ab, von dem durch die Addition eines dritten Zuckerrestes bzw. eines Sulfats die einzelnen Gruppen der GSL entstehen (Abb. 1). Die Gruppe der Isogloboside unterscheidet sich von der Gruppe der Globoside lediglich durch die glykosidische Bindung zwischen dem 2. und dem 3. Zuckerrest (α1-3 bei Isoglobosiden und α1-4 bei Globosiden), der allerdings in beiden Fällen die Galaktose ist (Abb. 1). Die in vivo physiologische Rolle dieser 2 Gruppen der GSL bleibt weitgehend unbekannt.
Aufgrund von In-vitro-Versuchen wurde das Globotrihexosylceramid (Gb3, CD77) als der Rezeptor für Verotoxin 1 und 2 impliziert [4, 9]. Verotoxine sind Produkte enterohämorrhagischer Escherichiae coli (EHEC) und weisen eine hohe Homologie mit dem durch Shigella dysenteriae produzierten Toxin auf. Sowohl Vero- als auch Shiga-Toxine gehören wegen ihrer Struktur und ihrem Wirkmechanismus in die Gruppe der toxischen Lektine wie z. B. auch Ricin. Verotoxine werden als das kausative Agens bei der Entstehung des hämolytisch-urämischen Syndroms und der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura angesehen. Sie bestehen aus einer enzymatisch aktiven A-Einheit und 5 B-Einheiten, die für die Bindung an den membranständigen Zellrezeptor (Gb3) verantwortlich sind. Nach der B-Einheit-vermittelten Bindung des Verotoxins an Gb3 erfolgt die Internalisation des Holotoxins mittels Endozytose, gefolgt von einem retrograden Transport ins endoplasmatische Retikulum [6, 15]. Die A-Einheit bewirkt dann dank ihrer N-Glykosidase-Aktivität die Spaltung der 28S-rRNA der 60S-ribosomalen-Einheit und hemmt somit irreversibel die Proteinsynthese.
Unser Ziel war, in vivo zu testen, ob allein Gb3 (bzw. die Gruppe der durch die Gb3-Synthase synthetisierten GSL) für die Vermittlung der Verotoxintoxizität verantwortlich ist. Zu diesem Zwecke und zur Untersuchung weiterer In-vivo-Rollen der Globoside haben wir eine Gb3-Synthase-defiziente Maus generiert und die Toxizitätserscheinungen nach der Verabreichung von Verotoxin untersucht.
Isoglobotrihexosylceramid (iGb3) hingegen, das sich nur durch eine glykosidische Bindung vom Gb3 unterscheidet, wurde als der endogene Ligand postuliert, der für die Entwicklung von invarianten „natural-killer-“ T-Zellen (iNKT) verantwortlich ist. Natural-killer-T-Zellen (NKT) stellen eine diskrete Population von T-Zellen dar, welche neben dem T-Zell-Rezeptor (TCR) auch Marker der NK-Zellen (z. B. NK1.1) exprimieren [8]. Ein Unterteil der Population von NKT-Zellen, der als invariante NKT-Zellen (iNKT) bezeichnet wird, besitzt darüber hinaus einen TCR, welcher aus einer invarianten TCR-α-Kette (Vα14-Jα18 bei der Maus bzw. Vα24-Jα18 beim Menschen) besteht. Diese TCR-α-Kette tritt nur in Kombination mit einem begrenzten Repertoire von β-Ketten auf (Vβ2, Vβ7, Vβ8.2 bei der Maus bzw. Vβ11 beim Menschen).
Im Gegensatz zu konventionellen T-Zellen, welche Peptidantigene auf MHC-I- oder -II-Molekülen erkennen, erkennt die iNKT-Zelle Lipidantigene, die auf CD1-Molekülen präsentiert werden. CD1-Moleküle, die mit MHC-Molekülen evolutionär verwandt sind, sind nichtpolymorphe transmembrane Proteine, die mit β2-Microglobulin assoziieren und unterschiedliche Lipide an die T-Zellen präsentieren [1, 5]. Während es beim Menschen 5 Isoformen der CD1-Moleküle gibt (CD1 a–e), besitzt die Maus nur die – auch in allen Spezies am weitesten konservierte – Isoform CD1d [13].
Obwohl iNKT-Zellen weniger als 1% aller T-Zellen ausmachen, spielen sie offensichtlich eine wichtige Rolle in der Abwehr gegen Bakterien (z. B. Mykoplasmen und Spirocheten), Pilze (z. B. Kryptokokken) und Tumoren sowie bei der peripheren Toleranz [3, 17].
In Analogie zu konventionellen T-Zellen, die im Thymus durch Peptidantigene auf MHC-I- oder -II-Molekülen positiv selektioniert werden, unterliegen die iNKT-Zellen einer positiven Selektion durch endogene Lipidantigene auf CD1d-Molekülen [18]. Die Identität dieses (bzw. dieser) endogenen Liganden bleibt jedoch weiterhin unbekannt. Es könnte sich allerdings um ein GSL handeln, da gezeigt wurde, dass Glukosylceramid-defiziente Zelllinien iNKT-Zell-Hybridome nicht stimulieren können [16]. Ferner wurde gezeigt, dass Mäuse mit mutierter β-Einheit der β-Hexosaminidasen (Hexb–/–, ein Mausmodel der Sandhoff-Speicherkrankheit, Abb. 1) eine deutlich reduzierte Anzahl der iNKT-Zellen aufweisen [20]. Daraus wurde geschlossen, dass die bei der Sandhoff-Speicherkrankheit defizienten lysosomalen Degradationsenzyme für die Generierung des gesuchten Lipidliganden verantwortlich sind. Unter den bekannten Degradationsprodukten dieser Enzyme zeigte nur iGb3 eine in vitro stimulierende Kapazität gegenüber den iNKT-Zellen [20, 19]. Aufgrund dieses indirekten Beweises wurde iGb3 als der endogene Ligand, der für die positive Selektion von iNKT-Zellen verantwortlich ist, postuliert.
Wir haben einen direkten genetischen Ansatz gewählt, um zu testen, ob iGb3 ein physiologisch relevanter Ligand für die positive Selektion der iNKT-Zellen ist. Deshalb wurde eine iGb3-Synthase-defiziente Maus (iGb3S–/–) generiert und die Entwicklung und Funktion der iNKT-Zellen in diesen Mäusen analysiert.
Methoden
Herstellung Gb3-Synthase-defizienter Mäuse
Eine Gb3-Synthase-defiziente Maus wurde mit Hilfe homologer Rekombination in Mausstammzellen konstruiert, indem das letzte Exon des Gb3-Synthase-Gens, das auch für die katalytische Domäne des Enzyms kodiert, durch eine Neomycin-Kassette ersetzt wurde. Adulte Gb3S+/–- und Gb3S–/–-Mäuse beider Geschlechter wurden mit 0,1 µg Verotoxin 2 (Sigma, Schnelldorf, Deutschland) intraperitoneal gespritzt. In einer Gruppe wurden alle Mäuse nach 36 Stunden getötet, um Blut- und Organproben zu gewinnen. In einer anderen Gruppe wurde der spontane Verlauf der Erkrankung abgewartet, um eine Überlebensanalyse durchzuführen.
Herstellung und Analyse iGb3-Synthase-defizienter Mäuse
Eine iGb3-Synthase-defiziente Maus wurde mit Hilfe homologer Rekombination in Mausstammzellen konstruiert, indem das 5. Exon des iGb3-Synthase-Gens, das auch für die katalytische Domäne des Enzyms kodiert, durch eine Neomycin-Kassette ersetzt wurde [14].
Analysen der GSL-Zusammensetzung wurden mittels „high performance liquid chromatography“ (HPLC) durchgeführt [14]. Einzelzellsuspensionen von Thymi und Milzen wurden durch enzymatischen Gewebsverdau mittels Collagenase IA und DNAseI vorbereitet. Die Präparation von Leukozyten aus der Leber erfolgte mit Hilfe eines Percoll-Gradienten [7]. PE-markierte CD1d-Tetramere (Proimmune, Oxford, UK) wurden mit αGalCer (Axxora, Lörrach, Deutschland) beladen [10]. Etwa 106 Zellen wurden dann mit 1 pmol entweder αGalCer-beladenen CD1d-Tetramers oder unbeladenen CD1d-Tetramers gefärbt. Färbungen mit anderen Antikörpern wurden durchgeführt, wie beschrieben in [14].
Für die Analyse der Zytokinprofile wurden adulte weibliche iGb3S+/–- sowie iGb3S–/–-Mäuse intravenös mit 1 µg αGalCer (gelöst in 100 µl 0,5% Tween 20 in PBS) gespritzt. Blutproben wurden nach 3 Stunden gesammelt, und die Konzentrationen von IL-6, IL-10, IL-12p70, IFN-γ, TNF-α, Ccl2/MCP-1 und IL-4 wurden mit Hilfe der „cytometric bead array-“ (CBA-)Technologie und FACSCalibur™ (BD, Heidelberg, Deutschland) gemessen und mit Hilfe der FCAP-Software (Soft Flow, Pécs, Ungarn) analysiert.
Ergebnisse
Gb3-defiziente Mäuse sind unempfindlich gegenüber letalen Dosen vom Verotoxin 2
Um die Rolle von Gb3 als Rezeptor für Verotoxin 2 zu überprüfen, konstruierten wir Gb3S-defiziente Mäuse (Gb3S–/–). Chemisch zeigte sich kein Unterschied zwischen Wildtyp-Mäusen (Gb3S+/+) und Heterozygoten (Gb3S+/–), weswegen die Letzteren weiter als Kontrolltiere für die Gb3S–/–-Mäuse verwendet wurden. Bei nativen Gb3S–/–-Mäusen waren keine histomorphologischen Abweichungen bei der Untersuchung vom Gehirn, Auge, Thymus, Herz, Lunge, Leber, Milz, Pankreas, Gastrointestinaltrakt, Niere, Nebenniere, Haut, Knochenmark und Geschlechtsorganen feststellbar. Das Fehlen von Gb3 war ebenfalls weder mit Auffälligkeiten im Verhalten noch gestörter Reproduktion verbunden.
Nach der Verabreichung von Verotoxin 2 verstarben alle Gb3S+/–-Mäuse zwischen Tag 2 und 4 (Abb. 2 a). Die männlichen Gb3S+/–-Mäuse zeigten dabei ein etwas verzögertes Versterben, das jedoch im Vergleich zum Verlauf bei den Weibchen nicht statistisch signifikant unterschiedlich war. Im Gegensatz dazu überlebten die Gb3-defizienten Mäuse beider Geschlechter diese Zeitspanne und zeigten auch weiterhin keine Auffälligkeiten während der ganzen Beobachtungszeit von 14 Tagen (Abb. 2 a). Während die Gb3S+/–-Mäuse 36 Stunden nach der Verotoxingabe laborchemische Korrelate der Urämie in Form von ansteigenden Retentionswerten (Harnstoff und Kreatinin) aufwiesen, blieben beide Parameter bei den Gb3S–/–-Mäusen im Normbereich (Abb. 2 b).
iGb3-defiziente Mäuse zeigen eine normale Zahl und Funktion von iNKT-Zellen
Die homologe Rekombination am iGb3S-Lokus wurde durch „Southern blot“ überprüft und die Absenz des iGb3 sowie der ganzen Isogloboserie der GSL mit Hilfe der HPLC belegt [14]. Es zeigte sich kein Unterschied zwischen Wildtyp-Mäusen (iGb3S+/+) und heterozygoten (iGb3S+/–), weswegen die Letzteren weiter als Kontrolltiere verwendet wurden. Um die Rolle von iGb3 als endogener Ligand, der für die positive Selektion von iNKT-Zellen impliziert wurde, zu überprüfen, untersuchten wir mit Hilfe αGalCer-beladener CD1d-Tetramere die Frequenz der iNKT-Zellen im Thymus, in der Milz und Leber der Gb3S–/–-Mäuse im Vergleich zu den iGb3S+/–-Mäusen. iNKT-Zellen kamen in diesen Organen bei den iGb3S–/–-Mäusen mit einer nicht verminderten Frequenz vor (Abb. 3). Ein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich zu den iGb3S+/–-Kontrollen konnte nicht festgestellt werden.
Nach der Stimulation mit αGalCer sezernieren die iNKT-Zellen eine Reihe von Zytokinen und üben einen aktivierenden Effekt auf dendritische Zellen aus. Um die In-vivo-Funktion der iNKT-Zellen der iGb3S+/–- und iGb3S–/–-Mäuse zu vergleichen, wurde den Mäusen αGalCer verabreicht. Auch hier zeigte sich kein Unterschied zwischen den iNKT-Zellen der iGb3-defizienten Mäuse und der Kontrollen (Abb. 4 a). Hiermit übereinstimmend ergab sich in diesem Versuch kein Unterschied in der Hochregulation des oberflächlichen CD69-Moleküls bzw. der Zytokine IFN-γ und IL-4, welche mit Hilfe der Durchflusszytometrie bestimmt wurden (Abb. 4 b). Ferner konnte in dieser Versuchsanordnung auch eine unterschiedliche Reifung der dendritischen Zellen bei den iGb3S–/–-Mäusen ausgeschlossen werden (Abb. 4 b).
Diskussion
Die Glykosphingolipide Gb3 und iGb3, welche identische Zuckerreste, jedoch eine unterschiedliche glykosidische Bindung zwischen den letzten 2 Galaktosen aufweisen, wurden in unterschiedlichen (patho-)physiologischen Prozessen involviert.
Mehrere In-vitro-Versuche erbrachten Hinweise, dass Gb3 (CD77) als ein Rezeptor dient, welcher für die intrazelluläre Aufnahme von Verotoxin verantwortlich ist [4, 9]. Sollte Gb3 (bzw. die von der Gb3S abhängigen GSL) das essenzielle Molekül an der Zelloberfläche sein, das die Bindung und die darauf folgende Endozytose von Verotoxin vermittelt, würde man in den Gb3S–/–-Mäusen keine Toxizitätserscheinungen erwarten. Dies konnte hier in einem In-vivo-Versuch bestätigt werden. Die Anwesenheit von Gb3 bzw. anderer GSL der Globoserie ist somit eine Conditio sine qua non für die Entstehung des urämischen Syndroms nach Verotoxinexposition. Ohne Gb3 führen selbst letale Dosen von Verotoxin 2 zu keinerlei Organschäden.
Ähnliche Ergebnisse wurden von einer anderen, von uns unabhängig konstruierten, Gb3S-defizienten Maus veröffentlicht [12]. Es bleibt jedoch weiterhin fraglich, welche Zellen bzw. Struktur(en) in der Entstehung des hämolytisch-urämischen Syndroms eine führende Rolle haben und welche weiteren Organschäden erst die Folge hiervon sind. Die Verotoxintoxizität kommt erst nach der Depletion vorbestehender Proteine durch endogene Umsatzmechanismen zum Vorschein. Deshalb lässt sich vermuten, dass die Zelle, welche neben ausreichender Gb3-Expression auch einen hohen Proteinumsatz aufweist, diejenige Struktur im Körper sein könnte, die in der Pathogenese des hämolytisch-urämischen Syndroms führend ist. Dies ist der Gegenstand unserer weiteren Untersuchungen.
Aufgrund früherer Untersuchungen in Hexb–/– Mäusen, die in Lysosomen – u. a. – iGb4 zu iGb3 nicht spalten können (Abb. 1) und die keine iNKT-Zellen aufweisen, wurde iGb3 als der endogene Ligand vorgeschlagen, der für die positive Selektion dieser Zellen im Thymus verantwortlich ist [20]. Obwohl iGb3 in vitro eine stimulatorische Kapazität gegenüber iNKT-Zellen besitzt [20, 19], gibt es keinen direkten Beweis dafür, das iGb3 in vivo die Rolle des endogenen Liganden erfüllt. Diese Hypothese wollten wir direkt überprüfen und konstruierten deshalb iGb3S-defiziente Mäuse. iGb3S–/–-Mäuse hatten keine nachweisbaren GSL der Isogloboserie (iGb3, iGb4, iGb5; [14]). α1,3-Galaktosyltransferase, die ähnlich wie iGb3S für die Synthese von Galα1-3Gal-Epitopen verantwortlich ist, konnte die Aktivität der ausgeschalteten iGb3S nicht ersetzen. Dies entspricht den früheren Beobachtungen über die Substratspezifizität dieser 2 Enzyme: α1,3-Galaktosyltransferase ist spezifisch für das auf Proteinen befindliche N-Acetyllactosamin, während iGb3S spezifisch für GSL ist [11].
Wir fanden, dass sich die Anzahl und Funktion der iNKT-Zellen in iGb3S–/–-Mäusen nicht von den iGb3S+/–-Kontrollen unterscheidet. Dieser Befund spricht stark gegen die frühere Annahme, dass iGb3 die thymische Selektion der iNKT-Zellen vermittelt. Ferner zeigte sich inzwischen, dass der Verlust der iNKT-Zellen nicht spezifisch für Defekte im Metabolismus des Isoglogoserie ist (z. B. Hexb–/–), sondern dass man eine Reduktion der iNKT-Zellzahl auch in anderen Speichermodellen beobachten kann, welche mit dem Metabolismus der Isogloboside nicht direkt interferieren [2]. Aus diesem Grund ist die Absenz der iNKT-Zellen in diesen Speichermodellen vielmehr die Konsequenz der Lipidspeicherung als der Abwesenheit von iGb3. In Zusammenschau aller Ergebnisse zeigt sich somit, dass iGb3 für die positive Selektion und periphere Funktion der iNKT-Zellen nicht verantwortlich ist und dass ein anderer Ligand bzw. andere Liganden gesucht werden müssen.
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Porubsky, S., Luckow, B., Bonrouhi, M. et al. Glykosphingolipide Gb3 und iGb3. Pathologe 29 (Suppl 2), 297–302 (2008). https://doi.org/10.1007/s00292-008-1040-0
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