Mutationsanalyse des Connexin26-Gens bei sporadischen Fällen mittel- bis hochgradiger Schwerhörigkeit

Zusammenfassung

Nichtsyndromale, autosoal-rezessiv vererbte Schwerhörigkeiten sind eine der häufigsten neurosensorischen Erkrankungen des Menschen. In verschiedenen Populationen konnte eine Mutation im Connexin-26-(CX26-)Gen als eine Ursache für diese Form der Schwerhörigkeit identifiziert werden. Auch in sporadischen Fällen von Schwerhörigkeit mit unbekanntem genetischen Hintergrund konnten derartige Mutationen nachgewiesen werden.

Das CX26-Gen kodiert für das Gap-junction-Protein Connexin 26 (auch β-2, GJB2), welches in vielen Geweben, unter anderem auch in der Kochlea, eprimiert wird. Derzeit sind ca. 40 verschiedene Mutationen im CX26-Gen beschrieben, unter denen die 30delG-Mutation die häufigste ist. Hierbei ist die Base Guanosin (G) aus einer 6G-Folge der DNA an der Position 30‐35 deletiert. Dies führt zu der Entstehung eines Stopcodons, einem daraus folgendem vorzeitigem Transkriptionsabbruch und resultiert letztendlich in einer nicht-funktionellen intrazellulären Proteindomäne. Diese Mutation lässt sich mit Hilfe einer DNA-Untersuchung unter Anwendung molekulargenetischer Methoden (PCR, BsiYI-Verdau) nachweisen.

In dieser Arbeit wurden 164 sporadische Fälle mit mittel- bis hochgradiger Innenohrschwerhörigkeit auf die 30delG-Mutation im CX26-Gen untersucht. Die hier gezeigten, im Vergleich zu vorausgegangenen Studien, niedrigen Allelfrequenzen der Mutation innerhalb des untersuchten Patientenkollektivs belegen, dass die Häufigkeit der 30delG-Mutation in Abhängigkeit der jeweils untersuchten Population stark variieren kann.

Abstract

Non-syndromic neurosensory recessive deafness (NSRD) is one of the most common human sensory disorders. Mutations in the connexin 26 gene have been established as a major cause of inherited and sporadic non-syndromic deafness in different populations.

The CX26 gene encodes the gap junction protein connexin 26 (beta-2, GJB2), whose expression was shown in several tissues and in the cochlea. The 30delG mutation is the most frequent mutation in the CX26 gene. It represents a deletion of guanosine (G) in a sequence of six Gs extending from position 30 to 35 of the CX26cDNA. The deletion creates a frameshift resulting in a premature stop codon and a non-functional intracellular domain in the protein. The 30delG mutation can be detected at the molecular level using PCR followed by BsiYI digestion.

We screened 164 mainly German patients with non-syndromic sporadic deafness for this mutation to determine its distribution in the German population. The frequency of the mutation in our analyzed patients was lower than in other studies and therefore indicates its dependency on geographically distinct populations.