Neue Richtlinien für die Beurteilung der Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

Zusammenfassung

Im Rahmen der Entwicklung und Optimierung von Arzneimitteln spielen Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzuntersuchungen eine wichtige Rolle. Unter der Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels werden das Ausmaß und die Geschwindigkeit verstanden, mit der ein Arzneistoff bzw. der aktive Bestandteil eines Arzneimittels aus der pharmazeutischen Form freigesetzt, resorbiert und am Wirkort verfügbar wird. Da Arzneistoffkonzentrationen meist nicht direkt am Wirkort gemessen werden können, werden die Konzentrations-Zeit-Verläufe in der systemischen Zirkulation bestimmt und daraus die Fläche unter der Kurve (AUC) sowie die beobachtete Maximalkonzentration (C_max) abgeleitet. Als bioäquivalent werden Präparate dann angesehen, wenn sie keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Konzentrations-Zeit-Verläufe und der daraus abgeleiteten Hauptzielgrößen AUC und C_max aufweisen. In solchen Fällen kann davon ausgegangen werden, dass zwischen den Präparaten auch keine klinisch relevanten Unterschiede in Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bestehen. Seit 2002 ist eine neue Fassung der Europäischen Leitlinie zur Untersuchung von Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz in Kraft. Wesentliche Veränderungen zur vorherigen Fassung der Leitlinie sind: die Forderung nach einer GLP-konformen Analytik; die Möglichkeit, für Wirkstoffe mit langer Halbwertszeit eine Bestimmung von Teilflächen (truncated AUC-Werte) vornehmen zu können; die konkrete(re) Fassung der Akzeptanzgrenzen für eine positive Bioäquivalenzentscheidung; die Spezifizierung, unter welchen Bedingungen bei nicht retardierten, festen oralen Darreichungsformen ggf. auf Bioäquivalenzstudien verzichtet werden kann (Biowaiver). Dabei wird auf die konzeptionellen Ansätze des Biopharmaceutics Classification Systems (BCS) zurückgegriffen, um im Einzelfall zu entscheiden, ob bei schnell freisetzenden, festen oralen Darreichungsformen zur Abschätzung der Bioäquivalenz In-vivo-Studien erforderlich sind oder nicht. Als hinsichtlich dieser Frage „unkritisch“ werden Präparationen mit gut löslichen (und gut permeablen) Arzneistoffen eingestuft, bei denen davon ausgegangen wird, dass den biopharmazeutischen Eigenschaften der Arzneiform kein wesentlicher Einfluss auf das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Resorption (und damit die Bioverfügbarkeit) zukommen sollte. Die Rahmenbedingungen für die Anlage, Durchführung und Auswertung von Bioverfügbarkeits-/Bioäquivalenzstudien sind in der aktuellen CPMP-Leitlinie ausführlich beschrieben und entsprechen dem Stand von Wissenschaft und Technik auf diesem Gebiet.

Abstract

Bioavailability and bioequivalence studies are essential in the clinical development of medicinal products and the optimization of pharmaceutical forms. Bioavailability means the rate and extent to which the active substance or active moiety is absorbed from a pharmaceutical form and becomes available at the site of action. In practice, drug concentration-time courses are measured in the systemic circulation, and the area under the curve (AUC) as well as the observed maximum concentration (C_max) are determined. Products are considered bioequivalent if their bioavailabilities after administration of the same molar doses are similar to such a degree that their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same and thus, there are no relevant differences in terms of AUC and C_max. In 2002 a revised version of the ‘Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence’ came into effect (CPMP/EWP/QWP/1401/98). Relevant changes in comparison to the previous version are: request for GLP-compliant bioanalytical measurements; for long half-life drugs a truncated AUC is acceptable; acceptance criteria for bioequivalence assessment and requirements for a waiver of bioequivalence studies were further specified. In this context the Biopharmaceutics Classification System (BCS) seems appropriate to decide whether in special cases of rapidly dissolving solid oral dosage forms a biowaiver may be granted or not. Products not considered critical in this matter are medicinal products for which the formulation does not affect the rate and extent of absorption, i. e. bioavailability, of the active moiety. Highly soluble (and highly permeable) drugs (BCS class I) are such candidates. Comprehensive state-of-the-art guidance on the design, conduct and analysis of bioavailability and bioequivalence studies is given in the current European guideline.