Inhibition des muskarinergen Kaliumionenstroms durch das neue Klasse-III-Antiarrhythmikum KB130015 im Vergleich zu Ibutilide

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziel:

Bei Erwachsenen ist das vagale Vorhofflimmern von besonderer klinischer Relevanz. Pathophysiologisch ist der muskarinerge Kaliumionenstrom I_K(ACh) ursächlich an der Entstehung des vagal induzierten Vorhofflimmerns beteiligt. Die selektive Inhibition des I_K(ACh) erscheint therapeutisch vielversprechend. Die Anwendung von Amiodaron, dem derzeit wichtigsten Wirkstoff in der Therapie des Vorhofflimmerns, wird durch ein komplexes Nebenwirkungsprofil limitiert. KB130015, ein neues Amiodaronderivat, und Ibutilide sind neue Klasse-III-Antiarrhythmika.

Methodik:

Mittels der “whole-cell voltage-clamp”-Technik wurde die Wirkung von KB130015 und Ibutilide auf den muskarinergen Kaliumionenstrom an isolierten atrialen Myozyten von Meerschweinen untersucht.

Ergebnisse:

50 µM KB130015 und 50 µM Ibutilide inhibierten den I_K(ACh) vollständig und reversibel. Die benötigte Konzentration für eine halbmaximale Inhibition des I_K(ACh) betrug für KB130015 0,8 µM und für Ibutilide 2,8 µM. Die Hemmung des I_K(ACh) war unabhängig vom Modus seiner Aktivierung. Sowohl der adenosin- als auch der acetylcholininduzierte Ionenstrom waren durch beide Wirkstoffe supprimierbar. Ebenso inhibierten beide Substanzen auch den durch GTP-γ-S irreversibel induzierten Ionenstrom. Intrazelluläre Applikation zeigte dagegen keinen Effekt auf den I_K(ACh).

Schlussfolgerung:

KB130015 und Ibutilide sind potente Inhibitoren des I_K(ACh). Eine direkte Hemmung des I_K(ACh) durch Interaktion mit dem extrazellulär gelegenen Anteil des Ionenkanals ist wahrscheinlich. Akute Effekte von KB130015 auf das Ventrikelmyokard konnten bislang nicht nachgewiesen werden, Ibutilide dagegen inhibiert zusätzlich den I_Kr. KB130015 scheint daher das vielversprechendere der beiden Pharmaka zur Therapie des vagal induzierten Vorhofflimmerns zu sein. Eine signifikante Proarrhythmie ist im Vergleich zu Ibutilide nicht zu erwarten.

Abstract

Background and Purpose:

Vagus-induced atrial fibrillation is of particular clinical interest. The muscarinic potassium current I_K(ACh) mediates the induction of vagus-induced atrial fibrillation. Selective inhibition of I_K(ACh) seems to be an option to treat atrial fibrillation. The application of amiodarone, presently one of the most important antiarrhythmic agents in the parmacological treatment of atrial fibrillation, is limited by its adverse effects. KB130015, a new amiodarone derivative, and ibutilide are new class III antiarrhythmic agents.

Methods:

In guinea-pig atrial myocytes the muscarinic potassium current (I_K(ACh)) was activated by acetylcholine and adenosine. The effect of KB130015 on I_K(ACh) was measured using the whole-cell voltage-clamp method.

Results:

KB130015 and ibutilide in a concentration of 50 µM effectively inhibited the muscarinic potassium current. The effect was concentrationdependent and reversible. The half-maximum effective concentration was 0.8 µM (KB130015) and 2.8 µM (ibutilide). The inhibition of I_K(ACh) was independent of the mode of its activation. The adenosine-induced ion current was as well inhibited by both drugs as the acetylcholine-induced ion current. Via GTP-γ-S irreversibly activated I_K(ACh) was also inhibited by KB130015 and ibutilide, whereas intracellular application showed no effect on I_K(ACh).

Conclusion:

KB130015 and ibutilide are potent inhibitors of IK(ACh). Their effect is most likely mediated by direct interaction with the extracellular part of the ion channel. Acute effects of KB130015 on ventricular myocardium are not known so far. Ibutilide on the other hand is known to inhibit I_kr. KB130015 is a promising antiarrhythmic agent for the pharmacotherapy of vagus-induced atrial fibrillation.