Abstract
Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is a rare autosomal dominant genetic condition characterised by progressive extra-skeletal bone formation in connective tissues. Over time, heterotopic ossification entombs patients within a second skeleton, drastically impairing their mobility and autonomy. Mutations in the ACVR1 gene have been identified as the cause of FOP. The single nucleotide missense mutation in ACVR1, c.617G > A, causes a single amino acid substitution, p.R206H, and is found in >90% of all patients. Heterotopic bone formation in FOP mimics embryonic skeletal endochondral ossification, with cartilage forming after fibroproliferative tissue condensation as an intermediate stage prior to osteogenesis and tissue ossification. In contrast to normal embryonic endochondral ossification, heterotopic ossification in FOP involves an inflammatory phase that precedes cartilage and bone formation. New insights into the mechanisms of action of heterotopic bone formation in FOP have led to the discovery of new potential treatment targets including inhibitors of BMP signalling, activin A inhibitors, and mTOR inhibitors. This review summarises the current knowledge on mutations causing FOP, as well as the molecular basis of heterotopic ossification and the therapeutic options that result from these discoveries.
Zusammenfassung
Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) ist eine äußerst seltene Erkrankung, die autosomal-dominant vererbt wird und zu einer extraskelettalen Ossifikation von Bindegewebe führt. Die über die Zeit akkumulierenden Ossifikationen zwingen Patienten in ein zweites Skelett, welches ihre Mobilität und Autonomie drastisch einschränkt. Als Ursache dieser Erkrankung wurden Mutationen im ACVR1-Gen identifiziert. Die am häufigsten auftretende Mutation ist eine Punktmutation, c.617G > A, welche eine Substitution der Aminosäure p.R206H hervorruft. Dies führt zu einer veränderten Signalweitergabe durch den ACVR1-Rezeptor, welcher Teil des osteogenen bone morphogenetic protein (BMP)-Signalwegs ist und Ossifikationen auch außerhalb des Knochens verursacht. Durch die kürzlich erworbenen Erkenntnisse über die der heterotopen Ossifikation bei FOP zugrunde liegenden Mechanismen konnten neue potenzielle Therapiestrategien entwickelt werden. Diese umfassen den Einsatz von Hemmern des BMP-Signalwegs sowie Activin A‑ und mTOR-Inhibitoren. Dieser Übersichtsartikel fasst die aktuellen Erkenntnisse zur Pathogenese der FOP zusammen und erläutert die sich daraus ergebenden neuen Therapieansätze.
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