Neue Hypothese zur Ätiopathogenese des Alzheimer-Syndroms Advanced glycation endproducts (AGEs)

Zusammenfassung

Trotz intensiver Bemühungen ist es bislang nicht gelungen, die Ätiopathogenese des Alzheimer-Syndroms endgültig aufzuklären. Es existieren Hypothesen, die zumindest Teilaspekte dieser mit charakteristischen neuropathologischen Veränderungen und typischer klinischer Symptomatik einhergehenden Demenzerkrankung erklären können. In jüngster Zeit häufen sich Hinweise darauf, daß AGE (advanced glycation endproducts) in der Krankheitsentstehung des Alzheimer-Syndroms eine wichtige Rolle spielen könnten. AGE entstehen in einer irreversiblen Reaktion durch nicht-enzymatische, über einen längeren Zeitraum verlaufende Glykosylierung von Proteinen. Sie sind sehr resistent gegenüber proteolytischen Prozessen und induzieren Proteinvernetzungen (crosslinking). Dadurch können sie die physiologische Funktion vieler Proteine hemmen. Darüber hinaus wird vermutet, daß sie zur Umwandlung der löslichen Form des β-Amyloids in die unlösliche Form beitragen können. Auch in den neurofibrillären Tangles (NFT) konnten AGE nachgewiesen werden. Ein weiterer Pathomechanismus der AGE könnte in der Induktion von oxidativem Streß bestehen. Pathologische Effekte üben die AGE vermutlich nicht nur direkt aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften aus, sondern auch über indirekte rezeptorvermittelte Mechanismen. Eine verstärkte Erforschung der Bedeutung von AGE in der Ätiopathogenese des Alzheimer-Syndroms könnte auch zur Entwicklung neuer pharmakotherapeutischer Strategien beitragen.

Summary

Despite intense efforts, it has not yet been possible to clarify the etiopathogenesis of Alzheimer's dementia. There are, however, hypotheses which focus on certain aspects of this type of dementia, characterized by particular neuropathological alterations and clinical correlates. Recently, evidence has accumulated that advanced glycation endproducts (AGEs) could play an important role in the etiology of the Alzheimer's syndrome. AGEs are generated by an irreversible reaction through the non-enzymatic, long-term glycosylation of proteins. They are strongly resistent to proteolytic processes and induce protein crosslinking. They could thus inhibit the physiological functions of many proteins. Moreover, it is suggested that they contribute to the transformation of the soluble form of β-amyloid into its unsoluble version. AGEs are also demonstrable in neurofibrillary tangles (NFTs). A further mechanism by which AGEs might be pathogenic is via their induction of oxidative stress. AGEs probably exert their pathological effects not only directly because of their chemical properties, but also by indirect receptor-mediated mechanisms. Further investigation of AGE-mediated mechanisms should reveal their role in the etiopathogenesis of the Alzheimer's syndrome and, finally, lead to the development of new pharmacological strategies aimed at inhibiting protein cross-linking.