Zur Pathogenese der Fetteinlagerung in die Leber durch Alkohol

Zusammenfassung

1. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob für die Fetteinlagerung in die Leber durch Alkoholzufuhr vorwiegend eine Neusynthese von Fettsäuren als Folge von Stoffwechseländerungen in der Leber durch die Alkoholoxydation selbst verantwortlich ist oder eine Mobilisierung von Fettsäuren aus dem peripheren Fettgewebe. Zu diesem Zweck wurde der Einfluß von Äthanol auf den Gehalt an Metaboliten und Coenzymen des energieliefernden Stoffwechsels sowie von Triglyceriden in der Leber von Ratten bestimmt, bei denen die Alkoholoxydation normal oder durch Fütterung einer proteinarmen Kost stark eingeschränkt war.

2. Alkohol führt bei normal ernährten Ratten in kurzer Zeit zu einer deutlichen Zunahme der Reduktion des cytoplasmatischen NAD-Systems der Leber, gemessen an den Quotienten Lactat/Pyruvat undα-Glycerophosphat/Dihydroxyacetonphosphat. Der Reduktionsgrad des mitochondrialen NAD-Systems nimmt, gemessen an dem Quotientenβ-Hydroxybutyrat/Acetoacetat nach Alkoholzufuhr initial weniger ausgeprägt zu. Er steigt jedoch, im Gegensatz zu dem des cytoplasmatischen NAD-Systems, mit der Dauer der Alkoholeinwirkung weiter an.

Der Quotient NADH/NAD, der sich aus dem Gehalt der Leber an NADH und NAD berechnet, nimmt unter Alkohol ebenfalls zu.

3. Der Triglyceridgehalt der Leber steigt unter Äthanoleinwirkung bei normal ernährten Ratten innerhalb von 12 Std auf das 4fache des Ausgangswertes an.

Der Spiegel der Ketokörperβ-Hydroxybutyrat und Acetoacetat nimmt in der Leber und im Blut in Gegenwart von Alkohol kontinuierlich zu.

4. Bei proteinarm ernährten Tieren bleibt infolge der stark verminderten Oxydationskapazität für Alkohol die Zunahme der Reduktion des cytoplasmatischen NAD-Systems nach Alkoholzufuhr aus, gemessen an den Quotienten Lactat/Pyruvat undα-Glycerophosphat/Dihydroxyacetonphosphat.

Die Triglycerideinlagerung in die Leber ist dagegen noch ausgeprägter als bei den normal ernährten Kontrollen. Auch die Konzentration der Fettsäuremetabolitenβ-Hydroxybutyrat und Acetoacetat und der Redox-Quotient dieses Substratpaares nehmen in der Leber und im Blut stärker zu als bei den Normaltieren.

5. Beim Menschen verhalten sich die Redox-Quotienten Lactat/Pyruvat undβ-Hydroxybutyrat/Acetoacetat im Blut nach einmaliger oraler Alkoholgabe analog den bei den Tierversuchen beobachteten Veränderungen.

6. Aus den Ergebnissen wird geschlossen, daß die Fettsäuren für die vermehrte Triglycerideinlagerung in die Leber nach akuter Alkoholgabe vorweigend extrahepatischen Ursprungs sind. Die Fetteinlagerung ist weitgehend unabhängig von Stoffwechseländerungen in der Leber durch die Alkoholoxydation selbst.

Summary

1. In order to elucidate the mechanism involved in the triglyceride accumulation in the liver induced by ethanol, studies have been carried out on the effects of ethanol on the level of metabolites and coenzymes of the energy producing metabolism and the triglyceride content in the liver of rats fed a standard diet or low protein diet. The latter treatment markedly inhibits the oxidation of ethanol.

2. In rats fed the standard diet ethanol produced a pronounced increase in the reduction state of the cytoplasmic NAD-system measured by the ratio lactate/pyruvate andα-glycerophosphate/dihydroxyacetonephosphate. In the initial phase following ethanol administration the increase in the reduction of the mitochondrial NAD-system, calculated on the quotientβ-hydroxybutyrate/acetoacetate, was less marked than the cytoplasmic NAD-system. However in contrary to the latter with increasing duration of the influence of ethanol the reduction state of the mitochondrial NAD-system showed further elevation.

3. In rats fed the standard diet, ethanol produced a fourfold accumulation of triglycerides within 12 hours. During ethanol oxidation the levels ofβ-hydroxybutyrate and acetoacetate increased steadily.

4.|As a result of the distinctly inhibited rate of ethanol oxidation no increase in the reduction of the cytoplasmic NAD-system in the liver was observed in animals fed the protein deficient diet following ethanol treatment. Conversely the accumulation of triglycerides in the liver was even more pronounced than in the controls kept on the standard regimen. The concentration of the fatty acid metabolitesβ-hydroxybutyrate and acetoacetate and the redoxquotient of this substrate couple in the liver and in the blood also increased more markedly in the protein deficient group.

5. In man the effects of a single oral load of ethanol on the redoxquotients lactate/pyruvate andβ-hydroxybutyrate/acetoacetate in the blood are analogous to the alterations observed in animal experiments.

6. From these results it is concluded that following acute ethanol administration the fatty acids leading to increased triglyceride content of the liver are predominantly of extrahepatic origin. The accumulation of fat is probably independent of metabolic changes in the liver caused by the alcohol oxidation itself.