Intra- and extrarenal vascular changes in the acute renal failure of the rat caused by high-dose folic acid injection

Summary

Male Wistar rats were investigated 9, 24 and 48 h and 4 and 8 days after a single s.c. injection of 500 mg folic acid (FA)/kg b.wt. dissolved in 0.3 M NaHCO₃. Temporary acute renal failure (ARF) developed after the injection. In the early stage of ARF most renal tubules appeared to be obstructed mainly by intratubular FA-precipitates. Necrosis of tubular epithelium developed at the same time. Its maximum extent was reached 48 h post-injection, particularly in the partes rectae of the proximal tubules. By this time the FA-precipitates had already diminished and were predominantly localized in the ascending thick limb of Henle's loop. Signs of intrarenal vasomotor changes and structural lesions of the vascular wall were also found. The most impressive finding was the development of fibrinoid medial lesions, mostly in the arcuate and interlobar arteries. The smooth muscle cells (SMC) of these generally dilated vascular segments appeared to be edematous and had imbibed blood plasma material, some had become necrotic. In many of these damaged cells intracellular fibrin (or fibrinogen) precipitates were seen. Subendothelial fibrin deposits were not detected. The vascular lesions were patchy and irregularly scattered throughout the kidneys but were also found in the pancreas, mesentery, heart, occasionally in the brain, and, in one rat, also in the liver. They occurred as early as 9 h post-injection but reached their greatest renal and extrarenal extent 48 h post-injection when azotemia, electrolyte disturbances and tubular damage were likewise at a maximum. Systemic arterial blood pressure was not elevated. The fibrinoid lesions were decreased 4 days post-injection and had completely disappeared (with one exception) 8 days post-injection. Residual damage and reactive changes, however, seemed to persist for some time. The regression of the vascular lesions was accompanied by regeneration of the tubular epithelium and marked improvement of renal function. FA-precipitation, tubular necrosis, vascular lesions and renal insufficiency were largely prevented or at least diminished by further alkalinization of the injection solution (using 1 M NaHCO₃ as solvent). It is concluded that the intratubular precipitation of FA in the main experiment resulted in functional tubular obstruction which induced considerable vasomotor changes, and thereby vascular lesions and circulatory disturbances — probably independent from the juxtaglomerular apparatus. The circulatory disturbances might be of special importance in the maintenance of FA-induced ARF. A temporary impairment of renal autoregulation might be considered since this autoregulation depends on the functional integrity of the renal vessels.

Zusammenfassung

MÄnnliche Wistarratten wurden 9, 24 und 48 h sowie 4 und 8 Tage nach einer einmaligen s.c. Injektion von 500 mg FolsÄure (FS)/kg KG gelöst in 0,3 M NaHCO₃ untersucht. Nach der Injektion entwikkelte sich temporÄr ein akutes Nierenversagen (ANV). Im frühen Verlauf des ANV erschienen die meisten HarnkanÄlchen vorwiegend durch FS-PrÄzipitate verstopft. Zugleich entwickelten sich Tubulusepithelnekrosen. Sie erreichen ihr grö\tes Ausma\ 48 h nach der Injektion mit punctum maximum in den partes rectae der proximalen Tubuli. Zu diesem Zeitpunkt waren die FS-PrÄzipitate bereits teilweise zurückgebildet und überwiegend in den partes rectae der Mittelstücke lokalisiert. Darüber hinaus fanden sich Zeichen einer gestörten intrarenalen Vasomotorik und GefÄ\wandschÄden. Eindrucksvollster Befund war die Entwicklung fibrinoider MedialÄsionen, am hÄufigsten in Arcuata- und Interlobulararterien. In diesen meist dilatierten GefÄ\segmenten erschienen die glatten Muskelzellen ödematös und mit Blutplasmasubstanzen imbibiert. MuskelzelluntergÄnge kamen ebenfalls vor. Viele geschÄdigte Muskelzellen wiesen intrazellulÄre Fibrin-(oder Fibrinogen) prÄzipitate auf, keine subendothelialen Fibrinablagerungen. Die GefÄ\verÄnderungen waren fleckförmig und unregelmÄ\ig über die Nieren verteilt, aber auch im Pankreas, im Mesenterium, im Herzen, manchmal im Gehirn und (bei einer Ratte) in der Leber nachweisbar. Sie waren bereits 9 h nach der Injektion vorhanden, jedoch am stÄrksten 48 h nach der Injektion entwikkelt. Zum gleichen Zeitpunkt hatten auch die AzotÄmie, die Elektrolytstörungen und die tubulÄren SchÄden ihr Maximum erreicht. Der arterielle Blutdruck war nicht erhöht. Die fibrinoiden LÄsionen waren 4 Tage nach der Injektion wieder seltener und nach 8 Tagen fast vollstÄndig verschwunden. RestschÄden und reaktive VerÄnderungen persistierten jedoch für einige Zeit. Mit der Rückbildung der GefÄ\lÄsionen ging zeitlich die Regeneration der Tubulusepithelien und eine deutliche Besserung der Nierenfunktion einher. Durch stÄrkere Alkalisierung der Injektionslösung (Verwendung von 1 M NaHCO₃) wurden die FS-PrÄzipitation, die Tubuluszellnekrosen, die vaskulÄren LÄsionen sowie die Niereninsuffizienz weitgehend verhindert oder zumindest gemildert. Es wird angenommen, da\ die FS-PrÄzipitation eine funktionell wirksame tubulÄre Obstruktion verursachte, die — wahrscheinlich unabhÄngig vom juxtaglomerulÄren Apparat — erhebliche vasomotorische Störungen und auf diesem Wege GefÄ\wandschÄden und Zirkulationsstörungen induzierte. Letztere könnten von besonderer Bedeutung für die Aufrechterhaltung des FS-induzierten ANV sein. Es könnte auch eine temporÄre Störung der renalen Autoregulation vorliegen, da ihr Funktionieren von der IntegritÄt der NierengefÄ\e abhÄngt.